高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌的安全性和有效性分析

张彩霞，杨有莲

内蒙古医科大学附属医院妇产科，呼和浩特 010059

卵巢癌是一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤，具有发病率高、预后差的特点。卵巢癌早期症状不明显，多数患者确诊时往往已为晚期，严重威胁着女性的生活质量和生命安全。晚期卵巢癌的治疗原则是最大限度地进行肿瘤减灭术，并联合术后化疗，以延长患者的生存时间。相关研究表明，高精度持续循环腹腔热灌注化疗对防止晚期卵巢癌的转移、复发具有重要作用[1-3]。为探讨高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的安全性和有效性，本研究对96例晚期卵巢癌患者的病历资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年2月至2015年4月内蒙古医科大学附属医院收治的晚期卵巢癌患者的病历资料。纳入标准：①经病理学或细胞学检查确诊为卵巢癌；②临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，生存时间大于3个月；③初次治疗，无放疗、化疗或其他药物治疗史；④未发生肿瘤远处转移。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②病历资料不完整。根据纳入和排除标准，本研究共纳入晚期卵巢癌患者96例。根据化疗方式的不同将患者分为观察组和对照组，每组48例。其中观察组患者的年龄为37～62岁，平均（54.2±3.6）岁；病理类型：黏液性腺癌16例，透明细胞癌5例，浆液性腺癌22例，子宫内膜样癌5例；临床分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期15例。对照组患者的年龄为35～63岁，平均（53.6±3.9）岁；病理类型：黏液性腺癌13例，透明细胞癌7例，浆液性腺癌21例，子宫内膜样癌7例；临床分期：Ⅲ期36例，Ⅳ期12例。两组患者的年龄、病理类型、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组行常规静脉化疗，具体方法：行卵巢癌减灭术1周后，采用紫杉醇联合卡铂（TP）化疗方案治疗。第1天，紫杉醇175 mg/m2静脉滴注；第1天，卡铂AUC 5，静脉滴注，21天为1个化疗周期。观察组行高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗，具体方法：于卵巢癌减灭术后第1、3、5天联合高精度持续循环腹腔热灌注化疗；第1天，顺铂90 mg共同灌注，第3、5天，顺铂60 mg共同灌注，第5天灌注后，于腹腔内注入顺铂60 mg，夹闭灌注管，24 h后放开。灌注量：恒温生理盐水4000 ml；灌注时间：1 h；灌注速率：500 ml/min；运行温度：43.0℃。高精度持续循环腹腔热灌注化疗结束后7天进行静脉化疗，化疗方案同对照组。两组患者治疗前均给予抗过敏治疗，治疗期间根据患者的具体情况进行对症治疗。治疗6个周期后，分别对两组患者的近期疗效、不良反应发生情况及生存情况进行评价。

1.3 观察指标及评价标准

经影像学检查后，参考实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[4]评估近期疗效：完全缓解（CR），肿瘤完全消失，全部病理淋巴结短直径减少至＜10 mm；部分缓解（PR），肿瘤明显缩小，病灶长径较治疗前减少≥30%；疾病进展（PD）：病灶长径较治疗前增大≥20%或出现新发病灶；疾病稳定（SD）：病灶长径较治疗前缩小未达PR或增加未达PD。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。不良反应参照美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）3.0版不良事件评定标准[5]进行评估。采用电话、随诊、走访等方式对患者进行随访，随访自化疗结束后开始至化疗结束后3年。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.2统计软件进行数据分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；有序分类变量的比较采用Wilcoxon秩和检验[6]；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的近期疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=2.285，P=0.022）。观察组患者的缓解率为45.8%（22/48），高于对照组的29.2%（14/48），但差异无统计学意义（χ2=2.84，P=0.09）；观察组患者的疾病控制率为77.1%（37/48），高于对照组的56.2%（27/48），差异有统计学意义（χ2=4.69，P=0.03）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[ n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者均无危及生命的不良反应发生，其中出现不良反应的患者在进行相关对症治疗后状况均得到改善，无因不良反应而停止用药的患者。观察组患者胃肠道反应的发生率最高，为54.2%，其次为骨髓抑制（39.6%）；对照组患者骨髓抑制的发生率最高，为41.7%，其次为胃肠道反应（37.5%）。观察组患者胃肠道反应、心脏不良反应、周围神经不良反应、肾功能不全的发生率均高于对照组，肝功能不全、骨髓抑制的发生率均低于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

2.3 远期生存情况的比较

截至随访结束，对所有患者进行了6～36个月的随访，中位随访时间为30个月，两组患者均无失访。观察组患者的随访时间为7～36个月，中位生存时间为34个月（95%CI：32.49～35.51），随访期间死亡30例，3年生存率为37.5%（18/48）；对照组患者的随访时间为6～36个月，中位生存时间为25个月（95%CI：19.36～30.64），随访期间死亡36例，3年生存率为25.0%（12/48）。观察组患者的生存情况优于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.37，P=0.04）。（图1）

表2 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

图1 观察组（ n=48）和对照组（ n=48）患者的总生存曲线

3 讨论

卵巢癌发病较为隐匿，其发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，对患者的生活质量造成严重不良影响。卵巢癌的恶性程度较高，肿瘤细胞主要以局部浸润和种植播散的方式进行转移，极易发生腹腔、盆腔内广泛性转移，同时常伴恶性腹腔积液的发生[7]。目前，临床治疗卵巢癌主要采用卵巢癌减灭术联合术后紫杉醇、铂类一线化疗方案，但治疗后患者的5年生存率仍不高。随着临床研究的不断深入，高精度持续循环腹腔热灌注化疗为卵巢癌的治疗提供了新的方式。高精度持续循环腹腔热灌注化疗主要是用灌注液持续冲洗腹腔，利用高温杀伤肿瘤细胞，以及通过高温与化疗药物的协同作用，促使肿瘤细胞快速凋亡，以降低肿瘤的转移率和复发率[8-10]。

高精度持续循环腹腔热灌注化疗抗肿瘤的原理有以下几个方面：①高温作用，相关研究表明，肿瘤细胞的热敏感度是正常组织细胞的2倍；热疗50～60 min，42℃时肿瘤细胞开始变性、凋亡，43℃便可以使肿瘤细胞凝固、坏死；而正常组织细胞可以耐受45～47℃[11-13]。还有研究发现，当循环液的温度高于42.5℃时，温度每增高1℃，杀伤细胞的能力可提升2倍[14-15]。本研究选取43℃循环液进行治疗，在治疗时，适当延长治疗时间，可以加重肿瘤细胞的损伤，抑制肿瘤细胞的增殖。②热疗与化疗协同作用，紫杉醇主要通过促进微管装配和抑制微管解聚，抑制细胞的有丝分裂，进而诱导肿瘤细胞凋亡。铂类与DNA碱基结合，干扰DNA的转录和复制，从而影响肿瘤细胞增殖[16]，铂类与高温联合作用时，可以提高对肿瘤细胞的杀伤能力，大大提高治疗效果。③冲洗液的机械灌注作用，持续、大量、高浓度的腹腔灌注能够增加化疗药物与腹腔内脏器及腹膜的直接接触面积，有效杀伤腹腔内肿瘤细胞；同时通过机械冲洗作用，可直接冲刷掉腹腔内游离的肿瘤细胞，有效防止肿瘤细胞腹腔内转移。

本研究结果显示，观察组患者的近期疗效优于对照组，疾病控制率高于对照组（P＜0.05），表明高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗较常规静脉化疗的近期疗效好，这主要是由于高精度持续循环腹腔热灌注化疗可以直接杀伤腹腔内的肿瘤细胞，尤其是对于伴有腹腔积液的患者，而常规静脉化疗对腹腔内肿瘤细胞的杀伤作用有限。本研究结果还显示，两组患者均有不良反应发生，但不良反应均在对症治疗后有所改善，无因不良反应死亡的患者。两组患者的各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在远期生存方面，观察组患者的3年生存情况优于对照组（P＜0.05）。但由于本研究分析的样本量较少，因此结论尚存在一定的局限性，仍待进一步扩大样本量进行探讨。

综上所述，高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌较常规静脉化疗的近期疗效好、3年生存率高，且未增加不良反应的发生风险，是一种安全可靠的治疗方式。