非糖尿病SHPT血液透析患者行PTX+AT对钙磷代谢和胰岛素分泌的影响

陈亚巍，孙新增，张 萍，陶新朝

（中国人民解放军第254医院肾脏内科，天津 300142）

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism,SHPT）是指由慢性肾脏病（chronic renal disease,CKD）导致的甲状旁腺组织继发性增生或腺瘤形成及血清PTH水平升高，是维持性血液透析（maintenance hemodialysis,MHD）患者常见的慢性并发症，钙磷代谢异常、活性维生素D缺乏、甲状旁腺细胞钙敏感受体表达减少及骨对PTH的抵抗均是其促发因素。常见的治疗手段有药物冲击治疗和手术治疗。近年来的研究表明，甲状旁腺切除术 (parathyroidectomy，PTX)可明显降低PTH水平，调节钙磷水平，改善骨痛、皮肤瘙痒等症状，并可改善睡眠，降低血压，纠正贫血，但对患者糖代谢的影响报道较少。本研究对在中国人民解放军第254医院行甲状旁腺全切术+前臂移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，PTX+AT）手术患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨该术式对维持性血液透析患者的钙磷和胰岛素水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月—2017年12月在中国人民解放军第254医院透析中心84例非糖尿病性MHD继发SHPT有手术指征患者的临床资料，其中男51例，女33例，年龄44～67岁，平均年龄（50.9±6.2）岁，原发病为慢性肾小球肾炎36例，高血压病肾病27例，多囊肾8例，其他13例。52例患者同意接受手术治疗，32例拒绝手术治疗，要求药物保守治疗。

SHPT手术指征：（1）SHPT合并严重的临床症状，如骨关节痛、肌无力、皮肤瘙痒及尿毒症小动脉病等；（2）持续的高钙血症、高磷血症、iPTH＞800 pg/mL，且活性维生素D类药物治疗效果不佳；（3）甲状旁腺彩超及CT扫描发现至少一个甲状旁腺增生直径大于1.0 cm。入选标准：MHD患者透析时间＞1年，年龄18～60岁。排除标准：有严重的感染、恶性肿瘤、潜袭性出血，糖尿病性肾病。

所有患者每周规律血液透析3次，每次4 h，血液透析机为德国费森尤斯4008s，透析器为FB130，膜面积1.3 m2，透析液使用碳酸氢盐透析液。

1.2 研究方法 患者停服所有钙剂和活性维生素D，非手术组患者予三餐中吞服碳酸思维拉姆800mg，待血磷水平降至2.0 mmol/L以下，钙×磷＜55 mg2/dL2，予骨化三醇（罗氏公司）PTH＞1 000 pg/mL，4～6 μg，每周 2 次睡前服用；PTH500～1000pg/mL，则 2～4μg，每周2次睡前服用冲击治疗，规律随访其钙（Ca）、磷（P）、全段甲状旁腺激素（iPTH）、碱性磷酸酶（ALP）、血糖（FBG）、胰岛素（FINS）等指标的变化。

手术组患者术前行B超、CT、ECT等检查，明确甲状旁腺的数量、大小和位置，术前1 d充分血液透析1次，术晨空腹采静脉血检测上述指标。

手术采取全身麻醉，采用甲状腺手术的体位、切口和步骤，切断甲状腺中静脉，显露甲状腺背侧，找到上下甲状旁腺，予以全部切除，并选取外观正常组织约5 g，行前臂移植。手术标本送病理检查，证实为甲状旁腺。

术后进行常规护理，行无肝素血液透析治疗；每日监测血Ca，通过静脉补充10%葡萄糖酸钙（1 mg/kg/h）维持血钙浓度在 1.8～2.2 mmol/L，出院后口服碳酸钙 1.8～3.2 g/d，口服骨化三醇 1～2 μg/d。术后1个月、3个月和6个月规律随访。

1.3 统计学方法 计量数据用x±s表示，计量比较采用t检验，非正态分布的计量资料进行秩和检验，手术前后相关指标的变化采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PTX+AT 和药物治疗前后 iPTH、Ca、P、ALP 等指标的变化 术后第1天iPTH较术前明显降低（P＜0.05），降幅达93%，提示手术成功，血Ca、P、ALP水平较术前无明显变化（P＞0.05）；术后1周iPTH 进一步降低，血 Ca、P水平明显降低（P＜0.05），随访术后1个月、3个月、6个月Ca、P水平维持稳定，术后1个月ALP水平较术前显著降低（P＜0.05），并维持稳定。见表1。

表1 PTX+AT前后iPTH、Ca、P、ALP等指标的变化Tab 1 The changes in iPTH,Ca,P and ALP pre-operation and post-operation

药物保守治疗组，口服药物治疗1月后血P、iPTH水平较治疗前显著降低（P＜0.05），血 Ca、ALP 水平较术前无明显变化（P＞0.05）；治疗 3 个月后血 Ca、P、iPTH水平较治疗前降低具有统计学意义（P＜0.05），而 ALP水平明显增高（P＜0.05）；治疗 6个月后Ca、P、iPTH水平较治疗前无显著变化（P＞0.05），ALP水平继续增高（P＜0.05），见表 2。

2.2 PTX+AT和药物治疗前后FBG、FINS的变化 手术前2组患者FBG和FINS水平无显著性差异（P＞0.05）；手术后1周患者FINS水平开始显著增高，与术前相比差异有统计学意义（P＜0.05），直至术后6个月仍可见胰岛素水平增高，而FBG水平无显著变化；药物治疗组患者FBG和FINS水平未发生显著性变化（P＞0.05），见表 3。

表2 药物治疗前后iPTH、Ca、P、ALP等指标的变化Tab 2 The changes in iPTH,Ca,P and ALP after the treatment of medicine

表3 PTX+AT前后FBG、FINS的比较Tab 3 ThelevelsofFBGandFINSpre-operationandpost-operation

3 讨论

SHPT是尿毒症患者常见并发症，高磷、高钙、高PTH水平对患者的心血管系统及皮肤、骨骼、神经系统造成的损害使MHD患者生活质量明显下降，致残率和心血管病死率明显增加。目前PTX是治疗SHPT的有效手段，临床发现，对有手术指征患者应尽早行PTX，手术效果优于内科治疗[3]。我院开展甲状旁腺全切术+前臂自体移植（PTX+AT），发现术后24 h内骨痛和皮肤瘙痒症状立即缓解，纤维囊性骨病1个月消失，退缩人综合征身高停止缩短[4]。我们的研究结果发现，PTX+AT术后即刻患者血iPTH水平明显降低，术后1周血磷水平开始降低，且长期维持达标范围之内，经持续静脉泵钙维持血钙水平可使患者安全度过骨饥饿状态，重新建立骨组织溶骨和成骨之间的平衡，出院后常规口服碳酸钙及活性维生素D可使血钙水平维持稳定。有日本学者对1 000余例尿毒症患者行PTX+AT进行回顾性分析，10年复发率约21.4%[5]。提示该种术式既能有效缓解SHPT症状，又能避免术后低钙血症，远期复发率低，且对手术复发者保留了再次手术的机会，是尿毒症患者纠正继发性甲状旁腺功能亢进的理想治疗方式。

胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）是指胰岛素的外周靶器官及靶组织对内源性和外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，即正常剂量的胰岛素低于正常生物学效应，从而导致人体胰岛素难以产生正常生理效应的一种状态。IR在维持性血液透析（MHD）患者中同样较为常见[6]，文献报道约50%～60%，明显高于健康人群，提示MHD患者存在明显的胰岛素代谢异常，既往研究发现IR在非糖尿病性CKD患者的代谢综合征中同样发挥重要作用[7]。CKD和IR之间存在着复杂的密切联系，在CKD的发展过程中，尿毒症毒素、贫血、微炎症、营养不良、代谢性酸中毒、活性维生素D缺乏、内质网应激和外周组织分泌的细胞因子以及SHPT等多种机制影响骨骼肌细胞胰岛素受体信号途径，最终导致IR[8]。研究发现MHD患者接受骨化三醇治疗可以短期内增加胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性[9]。动物实验和体外实验发现活性维生素D通过作用于胰腺β细胞表面的特异性维生素D受体（vitamin D receptors，VDR）对胰岛素分泌发挥调节作用[8]。胰腺β细胞表达1-α-羟化酶受体[10]，胰岛素基因启动子区域存在维生素D反应元件[11]，均提示活性维生素D可能参与了胰岛素分泌的调控。1，25（OH）2-D3缺陷大鼠胰岛素合成和释放减少，予 1，25（OH）2-D3治疗之后则可恢复胰岛素合成[12]。但我们的研究发现，非手术组予常规剂量骨化三醇治疗并未发现胰岛素水平增高，考虑活性维生素D治疗对于改善低于基线水平的维生素D缺乏患者的胰岛素分泌有积极意义[13]，特别是内在1-α羟化酶活性严重受损的患者[14]。但对于SHPT患者，钙剂和活性维生素D治疗后1，25（OH）2-D3缺乏已经被纠正，故继续补充活性维生素D并不能进一步促进胰岛素分泌。

我们的研究发现自PTX+AT术后1周开始胰岛素分泌较术前增多，推测与胰腺β细胞内钙离子变化导致胰岛素大量释放有关。生理状态下，葡萄糖代谢引起ATP/ADP比值升高，随之KATP通道关闭，导致细胞膜去极化，电压门控钙通道开放，钙离子内流启动胰岛素的胞外分泌。事实上，胰岛素的分泌是一个复杂的过程，受到分子网络精密的调控，钙通道在这一网络中处于关键地位，其活性和密度的调控也是通过很多机制实现的[15]，胰岛素的分泌也依赖于胰腺β细胞内钙离子浓度变化的量级和持续时间[14]。持续的高PTH和高钙水平可使钙通道数量和敏感性下调，影响钙通道的生理状态，从而影响胰岛素分泌。过多的PTH可以使胰岛素敏感性钝化，但具体机制不详，而治疗CKD患者的SHPT可以增加胰岛素分泌，改善糖耐量[16]。2011年有个案报道，1例非糖尿病MHD患者，因SHPT行PTX手术，术后1周发生严重低血糖反应，继而发现明显的高胰岛素血症，推测与术后迅速降低的iPTH，胰腺β细胞内钙离子水平迅速变化，导致胰岛素大量分泌有关[17]。我们分析PTX+AT后的血钙维持在相对正常范围，钙通道数量和敏感性迅速恢复，影响胰腺β细胞内钙离子水平，导致胰岛素分泌的增加。一项动物实验发现，PTH本身虽然不影响外周组织对胰岛素的抵抗，但是降低PTH水平后由于增加了胰岛素的分泌而纠正了糖的代谢[18]。生理范围内β细胞钙通道活性和（或）密度的上调促进胰岛素分泌，有利于控制血糖的稳态，糖尿病的发病可能与钙通道的下调有关，因此上调钙通道的活性和（或）密度可能是治疗以胰岛素分泌不足为特征的糖尿病的一种潜在方法。但对于MHD患者，钙通道的恢复导致胰岛素分泌无法改变胰岛素靶细胞对胰岛素的敏感性，所以不能改善MHD患者的胰岛素抵抗，甚至过多的胰岛素分泌可能加重患者胰岛素抵抗，而且对患者其他方面的影响有待进一步研究。同时，我们的观察为单中心、小样本的回顾性研究，仅对患者钙磷、血糖和胰岛素等指标的变化进行了观察，下一步拟对患者胰腺β细胞内钙离子水平和钙通道进行深入研究。

本研究表明PTX+AT对纠正尿毒症SHPT患者钙磷代谢紊乱有显著效果，为药物治疗失败的SHPT理想治疗手段。同时PTX+AT可显著提高非糖尿病MHD患者的血清胰岛素水平，与术后胰腺β细胞内钙离子迅速变化导致胰岛素释放有关，与术后为纠正低钙血症补充活性维生素D无关。