甲状腺激素对心脏自主神经功能和心室复极动态性的影响

流行病学数据显示，当前我国甲状腺功能亢进症的发病率呈逐年上升趋向，并趋于年轻化、长期化。2010年中华医学会内分泌分会甲状腺组公布了对我国10个城市15 181名居民的甲状腺疾病横断面抽样调查结果显示，甲状腺功能亢进的患病率为3.7%，其中临床型甲亢和亚临床甲亢分别为1.1%和2.6%[1]。甲状腺激素是人体内甲状腺腺泡上皮细胞合成和分泌的，其大多数作用是通过核受体介导的，其与核受体结合后启动基因转录，促进mRNA形成，加速新蛋白质和各种酶的生成从而产生生理效应，如维持正常生长发育，促进代谢和产热，提高机体交感-肾上腺系统的兴奋性[2]。而过量的甲状腺激素却会放大其生理效应，产生毒症表现。心血管系统是甲状腺激素重要的靶器官之一，甲状腺激素对心脏的影响类似于儿茶酚胺，可使心率增快、心肌收缩力增强，增加心输出量及心脏做功，故过量的甲状腺素会导致心脏损害，可引起收缩期高血压，改变心室收缩、舒张功能及周围血管阻力，并易患心律失常(包括房性期前收缩、室性期前收缩、房性心动过速、心房颤动、室性心动过速及心室颤动等)[3]，也可引起心肌肥厚，甚至心肌过度劳累引起心力衰竭。甲亢性心脏病随着年龄增长而增加，占甲亢病人的10%～22%[4]，随着甲状腺功能亢进的治愈或控制可以消失也可继续存在。伴发甲状腺功能亢进会给心血管疾病的治疗增加困难，也会加重心血管疾病的发病率和死亡率，给社会和家庭带来沉重的负担。本研究观察甲状腺功能亢进病人心率变异性(HRV)相关指标的变化，分析甲状腺激素对窦房结的影响，通过QT间期、QT离散度(QTd)、QT/RR斜率等相关指标分析甲状腺激素对心室复极动态性的改变，并探讨甲状腺激素的拟交感兴奋作用对心室复极动态性的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年3月—2015年3月我院内分泌科住院及门诊初发甲状腺功能亢进病人57例(甲亢组)。甲状腺功能亢进的诊断标准参照2007年中华医学会内分泌学会制定的标准。排除标准：T3型甲状腺功能亢进；亚临床甲状腺功能亢进病人；重症浸润性突眼；甲状腺危象；外周血白细胞低于3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L；甲状腺癌；结节性甲状腺肿；已有甲亢性心脏病等严重并发症者；长期服用减慢心率药物者；有原发型心脏病者；有糖尿病、高血压者；动态心电图记录中5%以上主导节律非窦律者；动态心电图记录中10%以上QRS波群无法准确识别者；动态心电图记录时间<1 400 min者；不愿意参加研究、不能配合相关检查者。甲亢组，男22例，女35例；年龄34.6岁±12.6岁；病程14.7个月±21.3个月；有7例在随访中退出本研究。另选取性别、年龄匹配的55名健康志愿者为对照组，来源于健康的体检者，无心血管系统、甲状腺功能亢进等器质性疾病病史，体格检查无异常，检查心电图、心脏超声、肝肾功能、血常规、血脂、血糖等均在正常范围内。对照组，男27例，女28例；年龄38.9岁±14.1岁。

1.2 方法 甲亢组病人在开始治疗前完成体表心电图和动态心电图检查。要求所有研究对象做动态心电图者22:00左右入睡，次日07:00左右起床，要求在检测前及检测中未服用抗心律失常药物。甲亢组病人临床治疗方案不受本研究的影响，治疗方案由内分泌科医生决定。甲亢组病人接受治疗后，每月监测1次血清甲状腺激素水平，连续2次检测甲状腺激素水平正常后，认为甲状腺功能恢复正常。甲亢组治疗后，停用抗心律失常药物至少5个半衰期(如服用普萘洛尔片至少需停用15 h，服用酒石酸美托洛尔片至少需停用20 h，服用琥珀酸美托洛尔缓释片至少需停用120 h，康忻片至少需停用60 h)，再次行体表心电图及动态心电图检查。

血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)检测均采用化学发光酶免疫分析法(CLEIA)，仪器为美国Beckman-Coluter(贝克曼-库尔特公司)型号DXI800化学发光分析仪，试剂和标准品均为该公司提供。室内质控低、中、高值血清均由美国伯乐公司(RIO-RAD)提供，室内质控血清与待测血清同时进行检测，保证室内质控数据都在可控范围内。3项指标检测的批内变异系数(coefficient of variance，CV)<3%, 批间CV<5%。所有操作严格按照说明书进行。本研究中甲状腺功能相关激素正常范围为，FT3：(3.90～6.09)pmol/L，FT4：(7.90～14.40)pmol/L，TSH：(0.35～5.60)mIU/L。

采用ECG-9522P心电图仪(日本光电工业株式会社)记录12导联同步体表心电图，测定QT离散度(QTd)，校正QT间期(QTc)(QTc=RRQT)、QRS宽度。严格按照国际统一标准，采用Einthoven-Wilson导联连接系统，准确安放常规12导联心电图电极。本研究中测量12个导联中同一心动周期的QT间期，计算QTd值，QTd=同一心动周期中最大QT间期-最小QT间期，每个导联测量3个心动周期，QTd值取3个心动周期QTd的均值。

采用RAC-3012型动态心电图仪(深圳市博英医疗仪器科技公司)记录动态心电图，ECGLab软件(深圳市博英医疗仪器科技公司)分析以下指标。HRV频域分析：总功率(TP)：0 Hz～0.50 Hz区间功率，极低频功率(VLF)：0.003 3 Hz～0.04 Hz区间功率，低频功率(LF)：0.04 Hz～0.15 Hz区间功率，高频功率(HF)：0.15 Hz～0.40 Hz区间功率，低频段功率与高频段功率比值(LF/HF)；HRV时域分析：窦性心搏RR间期的标准差(SDNN)，相邻RR间期差的均方根(RMSSD)，24 h内每5 min时段窦性RR间期平均值的标准差(SDANN)，相邻RR间期差值>50 ms的心搏数占所有心搏数的比例(PNN50)，PNN50a，PNN50b；心室复极动态性指标：QTe/RR斜率(QTe为Q波起始至T波终点的间期)和QTp/RR斜率(QTp为Q波起始至T波顶点的间期)。

2 结 果

2.1 两组血清甲状腺激素水平、QRS宽度及HRV指标比较(见表1)

表1 两组血清甲状腺激素水平、QRS宽度及HRV指标比较(±s)

2.2 两组复极动态性指标比较(见表2)

表2 两组复极动态性指标比较(±s)

2.3 甲亢组QT/RR斜率与心率变异性指标的相关性(见表3)

表3 甲亢组QT/RR斜率与心率变异性指标的相关性

3 讨 论

HRV是评价心血管疾病病人心脏自主神经功能的经典指标，反映窦房结的变时性功能。甲状腺功能亢进病人心率增快、HRV降低，提示甲状腺激素有拟交感作用，其机制与心肌细胞β-肾上腺素受体密度以及儿茶酚胺的敏感性增高相关。Osman等[5]研究发现甲亢组治疗前HRV指标(SDNN，RMSSD，PNN50)显著低于对照组(P<0.001)，经有效治疗后部分病人甲状腺功能恢复正常，上述HRV指标也恢复正常，治疗后与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。朱加加等[6]研究发现甲状腺功能亢进病人的部分HRV指标低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究中，甲状腺功能亢进病人HRV部分相关指标在治疗前显著低于对照组，治疗后恢复正常，与国内外相关研究结果一致[7-8]，提示甲状腺功能亢进病人存在自主神经调节受损，主要是迷走神经张力下降，交感神经张力相对增高。

有研究观察到心室复极动态性异常可发生在器质性心脏病病人[9]，而这些疾病都可导致交感神经张力增加，经β受体阻滞剂治疗后心室复极指标恢复正常。那么交感神经张力的增加是否是导致心室复极动态性异常的主要因素？甲状腺激素具有拟交感兴奋作用，初发的甲状腺功能亢进病人具有单纯的拟交感兴奋作用，所以本研究选择初发的甲状腺功能亢进病人，检测其复极动态性指标，探讨心室复极动态性的异常是否主要与交感神经张力的增加相关。有报道运用体表心电图中QT间期、QTc及QTd来反映心室复极的不均一性[10-11]。伊鹏飞等[10]观察了216例甲状腺功能亢进病人和153例甲亢性心脏病病人，发现两组病人与对照组比较QTmin、QTd、QTcmin与校正QT间期离散度(QTcd)显著增加(P<0.05)。QT间期是体表心电图上Q波起始至T波终末的时间，代表心室开始去极化至心室完全复极化所经历的时程，其改变与心室复极化关系较大。QT间期的延长和缩短反映心室肌细胞动作电位时程可能存在不均一性改变，是发生触发或折返机制心律失常的基础。

本研究中，甲亢组治疗前QTd显著高于对照组及治疗后，3组QTc比较差异无统计学意义，这与国内外的研究相一致。本研究发现甲亢组治疗后QTd随着甲亢的治愈而恢复，与对照组比较差异无统计学意义。进一步提示QTd受甲状腺激素的影响，过量的甲状腺激素会造成心室复极的不均一性，说明甲状腺激素对心室复极也有影响。本研究增加了QT/RR斜率这一指标来反映甲状腺激素对心室复极的影响，QT/RR斜率是一个能全面反映心室复极和心脏变时性的指标，与QTd、QTc等指标相比更能准确全面地反映在24 h昼夜节律中细胞膜离子流及自主神经对心室复极的影响，能更好地反映心室复极的动态性改变，器质性心脏病病人的QT/RR斜率增高与心脏性猝死相关[8]。Xhaet等[12]通过探讨正常人在缺氧、注入多巴酚丁胺、福林3种状态下QT/RR斜率的不同，结合国内外的研究进一步得出交感神经兴奋相对于迷走神经兴奋来说是QT动态性的决定因素。本研究发现QTe/RR斜率与VLF、LF有相关性，而VLF、LF主要与交感神经的活动相关，进一步说明QT/RR斜率主要受交感神经的影响。本研究结果显示甲亢组治疗前QT/RR斜率指标显著高于对照组，甲亢组治疗后甲状腺功能恢复正常时QT/RR斜率也恢复正常，进一步提示甲状腺激素的拟交感活性对心室复极动态性有影响。本研究中甲亢组治疗前QT/RR斜率与正常对照组比较差异有统计学意义，经过有效的治疗后QT/RR斜率恢复，提示过量的甲状腺激素对心室复极动态性有影响。

目前甲状腺激素对心脏窦房结和心房电生理特性影响的研究较多，其对心室复极动态性是否有影响还有争议。心室复极动态性指标反映了心脏自主神经系统的调控和心室复极过程，甲状腺功能亢进病人有潜在的致恶性心律失常的风险或加剧已有心脏疾病的恶性心律失常风险。甲状腺激素能够影响窦房结功能，导致心率增快和HRV异常，同时也会影响心室的复极动态性，导致QT/RR斜率增大。