中老年患者血管母细胞瘤临床病理分析

王 帅，梅 丽，齐文超，赵野杉

(1.吉林省肿瘤医院 病理科，吉林 长春130012；2.吉林大学白求恩第一医院 联合超声科)

血管母细胞瘤(HB)是一种组织起源未定的少见的神经系统肿瘤，WHO 定义为I级，该肿瘤可发生于任何年龄，文献报道35 d[1]-75岁[2]均可发生，流行病学提示一般好发于成年人，目前研究将HB分为散发性HB和VHL综合征性HB[3]。散发性HB好发于成年人，以幕上病变及小脑半球病变者居多。Von Hippel-Lindau 综合征(VHL )是一种常染色体显性遗传病，为一组家族性多发性多器官性良恶性肿瘤症候群，以中枢神经系统HB、视网膜HB、肾细胞癌、肾囊肿、嗜铬细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤等为特点。VHL综合征性HB好发于年轻人，平均年龄21-36岁，可发生于中枢神经系统任何部位。本文回顾性研究7例50岁以上的中老年HB患者的临床病理资料，探讨其临床病理学特点及遗传学特征。

1 材料与方法

1．1临床资料回顾 2009 年-2017 年吉林省肿瘤医院病理科诊断的血管母细胞瘤(HB) 中老年患者7例，均为散发型，其中男性 3例，女性 4 例，年龄 50-75 岁(表1)。患者多数因头痛、头晕、走路不稳等症状入院。影像学检查均提示为小脑低密度囊实性占位。其中 5 例为囊性占位，T1WI呈低信号，T2WI及压水呈高信号，DWI上呈低信号，增强后可见少许囊壁强化(图1) ，另外 2 例为实性占位， T1WI上以稍低信号为主，T2WI上以稍长 T2 信号为主，肿瘤内信号欠均匀，局部似有血管与脑膜相连，边界清楚，周围可见片状水肿带。

表1 7例血管母细胞瘤临床病理资料

1．2方法选取手术切除标本，经过 10%的中性福尔马林固定液充分固定24 h以上，快速石蜡包埋，常规HE 切片染色和免疫组织化学染色。免疫组化采用 ENVISION 两步法，用罗氏VENTANA全自动免疫组化染色机进行染色。免疫组化抗体选用CK、VIM、Galectin-3、Ki67、 S-100、CD56、CD31、CD34、GFAP、CD10、EMA、CGA、SYN、NSE、α-Inhibin 均购自北京中杉金桥公司。

2 结果

2.1大体检查肿瘤直径 2.2-4 cm 不等，切面呈灰红色或暗红色，肿瘤破碎，局部可见包膜样组织，质地较软，局部实性区切面灰红色，质软细腻。

2．2镜下检查HB肿瘤细胞主要由两种成分构成:空泡状体积较大的大间质细胞和丰富的毛细血管网。一般根据空泡状间质细胞的丰富程度将HB分为细胞亚型和网状亚型(图2、3) ，空泡状的间质细胞实际上也是肿瘤成分，一般细胞核大小不一，偶尔可见具有非典型性的细胞核，而且细胞核深染，通常情况下罕见病理性核分裂像。另外镜下最具特征的特点是胞浆富含脂质空泡，从而形成教科书所说的HB典型“透明细胞”形态，当然在临床病理诊断时要注意和转移性肾透明细胞癌鉴别。空泡状间质细胞分布于丰富的毛细血管网间一般情况呈散在或片状。

2．3免疫组化空泡状大间质细胞通常表达 NSE(图4) 、S-100(图5) 、Galectin-3(图6)、CD56(图7)、VIM，7例中有4例表达α-Inhibin(图8)；CK、GFAP、CGA、SYN、CD10、EMA均呈阴性表达。空泡状大的间质细胞通常不表达内皮细胞标记物，如CD34(图9)、 CD31等。但是毛细血管网的血管内皮通常表达 CD31、CD34、 VIM，通常肿瘤细胞Ki-67 增殖指数 <1%(图10)，如果Ki-67指数表达高，诊断一定要谨慎。

图1 T1WI呈低信号，T2WI及压水呈高信号，DWI上呈低信号，增强后少许囊壁强化

血管母细胞瘤根据间质细胞成分的丰富程度分为细胞型(图2HE染色100倍)和网状亚型(图3HE染色100倍)；间质肿瘤细胞表达：免疫组化染色NSEX100倍(图4) 、S-100X100倍(图5) 、Galectin-3X100倍(图6)、CD56X100倍(图7)、α-InhibinX100倍(图8)；间质细胞不表达CD34X100倍(图9)；Ki-67增殖指数<1%(图10)。

3 讨论

3．1临床特征

血管母细胞瘤是一种少见的神经系统肿瘤，目前研究组织起源未定，WHO 定义为I级，通常由空泡状体积较大的大间质细胞和丰富毛细血管构成。大约25%的HB与VHL综合征相关。(VHL病通过常染色体显性遗传，以中枢神经系统和肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺以及视网膜发生毛细血管性血管母细胞瘤为特点。基因检测该种肿瘤是由VHL肿瘤抑制基因胚系突变所致，常位于染色体3p25-26。其调节细胞周期和血管生成与该蛋白有非常密切的关系)。临床上中枢神经系统的任何部位都可以发生HB。但是一般散发性的HB还是好发于小脑，而VHL相关HB位于小脑、脑干和脊髓，幕上病变罕见[3]。VHL患者在不同部位可发生多发性血管母细胞瘤，多发性肿瘤总是毫无例外地发生于VHL患者。

HB一般生长速度比较缓慢。发生于小脑的肿瘤多数呈囊状，在脑干和脊髓发生的HB却常常为管状。临床上通常颅内压增高，可能因为囊性组织或实体肿瘤阻塞脑脊液循环所致。另外分泌红血球生成素或造成继发性红细胞增多症也是HB一个特点。神经影像增强MRI已经成为临床诊断的常用首选方法，其不仅可以清晰显示肿瘤结节状增强影，而且还可以显示与其相连的囊和管， MRI平扫囊性部分 T1WI 呈略高于脑脊液低信号、T2WI 高信号，瘤结节T1WI 呈略低信号，增强后明显强化，瘤周无或轻度水肿[4]。实性型在 T1WI 呈等、稍低信号混杂，T2WI 呈等、高信号混杂占位效应明显而水肿轻;肿瘤内部信号欠均匀[4]。此法已在临床上凸显其这些方面优势，所以血管造影和CT临床诊断中逐渐被其替代。一般情况下有经验的临床医生和放射线医生根据病变发生部位及影像学特点就可以做出明确诊断。因此多学科的讨论对于病理医生明确病理诊断是十分必要的。

3．2病理特征

HB大体检查通常表现为界限清楚的结节，由于血管丰富而呈现红色或粉红色，有时肿瘤因富含脂肪成分而呈现淡黄色。镜下形态主要由两种成分构成：空泡状体积较大的大间质细胞和丰富的毛细血管网。一般根据空泡状间质细胞的丰富程度将HB分为细胞亚型和网状亚型。空泡状的间质细胞实际上也是肿瘤成分，一般细胞核大小不一，偶尔可见具有非典型性的细胞核，而且细胞核深染，通常情况下罕见病理性核分裂像。另外镜下最具特征的特点是胞浆富含脂质空泡，从而形成教科书所说的HB典型“透明细胞”形态，当然在临床病理诊断时要注意和转移性肾透明细胞癌鉴别。空泡状间质细胞分布于丰富的毛细血管网间一般情况呈散在或片状。免疫组化染色在鉴别诊断中也是十分有帮助的：细胞角蛋白、EMA和全上皮抗原阴性可用于鉴别诊断中，HB通常不表达这些抗体。另外HB通常易出血，可能由于该肿瘤富含血管的原因。肿瘤常见囊性变，但一般无明显坏死。周围反应性的组织中可观察到Rosenthal纤维，尤其囊壁内更为明显。HB肿瘤的界限通常清楚、明显，周围的神经组织很少见到肿瘤细胞的浸润。病理性核分裂像少见，Ki67标记<1%。免疫组织化学间质肿瘤细胞和内皮细胞的表达不同。间质细胞通常表达免疫组化标记物NSE、波形蛋白、神经细胞粘附分子。间质细胞一般罕见表达GFAP。有文献报道间质细胞可以表达皮生长因子受体(EGFR)mRNA，而且高表达表，但行基因检测EGFR并不表现为扩增。转化生长因子(TGF-α)和EGFR配体在HB的细胞亚型中也可以高表达。作为原始调节因子血管内皮生长因子(VEGF)是调节生理和病理血管生成的，所以在HB间质细胞中也可以呈现高表达。有研究提示旁分泌和自分泌生长因子-受体环也与HB间质细胞形成有关，故在细胞亚型肿瘤细胞也可高表达内皮细胞受体。大部分HB肿瘤内含有肥大细胞，VEGF与肝磷脂结合。包括血小板衍生生长因子和其它血管生长因子受体，在HB的内皮细胞中也可表达。最近有研究指出Galectin-3可作为诊断 HB的特异性标记物，其中显示间质细胞恒定表达[5]。本研究7例病例Galectin-3均阳性，提示该标记对于该肿瘤的诊断具有非常明确的意义。

3．3生物学行为、治疗及预后

由于现代纤维外科技术的的突飞猛进，中枢神经系统HB的预后已经有了很大改善，使得散发性HB死亡率大幅度降低，其所造成的持续性神经缺陷也非常罕见。中枢神经系统HB在VHL疾病中是最常见的死亡原因，其次为肾细胞癌。VHL患者的预期中位寿命49岁，因此临床指南建议VHL病人应在10岁以后即开始MRI定期检查。另外有研究报道20%到50%之间的散发性HB患者可以检测到VHL基因的体细胞突变，因此在散发性HB的发病过程中可能还有其它机制[6]，这些机制还等待我们继续去发现。