抗病毒药物联合中医药治疗对慢性乙型肝炎e抗原血清转化率的影响

耿明凡 高方媛 李玉鑫张 群 刘 尧王宪波*

(1.首都医科大学密云教学医院中医科，北京 101500；2.首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心, 北京 100015)

我国慢性乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)阳性率为6.1%，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者为8 600.7万[1]。60%的肝硬化和80%的肝细胞癌患者是由HBV感染引起，慢性HBV感染仍然是一个严重的社会健康问题。抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的核心[2]。对于乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎患者而言，在治疗过程中一旦发生HBeAg血清学转换，提示HBV特异性免疫应答功能得到恢复，也是实现临床停药和停药后持续应答的必要条件，甚至有患者最终实现HBsAg血清学转换，获得HBV的免疫学控制和接近临床治愈[3-4]。然而，目前广泛应用的核苷类抗病毒药物HBeAg血清学转换率偏低[5-7]，如何发挥中西医结合治疗的优势，提高慢性乙型肝炎患者HBeAg血清转化率成为临床重要课题。本研究旨在通过队列研究，观察在抗病毒基础上联合中医药治疗对HBeAg血清转化率的影响，并探讨中西医结合治疗的优势人群，为本病临床治疗策略选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

首都医科大学附属北京地坛医院2008年10月至2015年4月诊断为HBeAg阳性的慢性乙型病毒性肝炎患者14 750例，并且从诊断之日起在本院进行1年随访。

1.1.1 纳入标准

①依据我国2015年中华医学会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，诊断为HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者；②初始或经治后再次应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗；③年龄18～75岁；④有1年完整随访资料。

1.1.2 排除标准

①肝炎肝硬化失代偿期、肝衰竭、肝癌；②合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、酒精性肝病等肝脏相关疾病；③孕期或哺乳期的妇女；④临床资料、相关检查检验结果不完整的患者。

1.2 研究方法

1)分组：根据患者在治疗过程中是否应用中医药治疗分为两组，抗病毒西药组和中西药联合组。且不存在交替发生的情况。

2)治疗方法：抗病毒西药组患者给予口服核苷(酸)类似物抗病毒药物治疗包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯等。中西药联合组在抗病毒治疗基础上，依据证型再服用一种中药制剂，具体如下：气血亏虚，瘀血阻络兼热毒未尽者，服用复方鳖甲软肝片2.0 g，每日3次；肝肾不足，瘀血阻络证者，服用扶正化瘀胶囊1.5 g，每日3次；气滞血瘀者，服用九味肝泰胶囊1.4 g，每日3次；湿热内蕴者，服用茵栀黄胶囊0.66 g，每日3次。累计服用上述中药最短时间者为0.5个月，最长时间者为12个月，平均中位时间为6个月。

3)治疗指标：主要疗效指标为HBeAg血清学转换，即HBeAg消失，HBeAb出现。

次要疗效指标为乙肝病毒(HBV-DNA)载量、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)浓度、门冬氨酸氨基转移酶(aspertate aminotransferase，AST)浓度、血清白蛋白(albumin，ALB)浓度等。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组病例基线特征的比较

本研究共纳入679名HBeAg阳性的慢性乙肝患者，其中抗病毒西药组209例，中西药联合组470例，两组基线一致，具有可比性，详见表1。

2.2 两组患者1年HBeAg血清学转换率的比较

抗病毒西药组209人，1年发生HBeAg血清学转换人数为24人，HBeAg血清转换率为11.5%；中西药联合组470人，1年发生HBeAg血清学转换人数为60人，HBeAg血清转换率为12.8%。两组1年HBeAg血清学转换率差异无统计学意义(P=0.66)，详见图1。

图1 中西药联合组和抗病毒西药组1年HBeAg血清学转换率Fig.1 HBeAg seroconversion rate of Chinese and western combination group and antiviral western medicine group after one year

HBeAg：hepatitis B e antigen.

应用预测HBeAg血清学转换的评分模型分层比较两组患者1年HBeAg血清学转换率分层分析发现，评分为0～1分患者共有387例，抗病毒西药组116例，1年发生HBeAg血清学转换者仅有3人，转换率为2.6%；中西药联合组271例，1年发生HBeAg血清学转换人数为22人，转换率为8.1%，明显高于抗病毒西药组(P=0.04)。评分≥2分者292例，抗病毒西药组93例，1年发生HBeAg血清学转换为21例，转换率为22.6%；中西药联合组199例，1年发生HBeAg血清学转换为38例，转换率为19.1 %，两组差异无统计学意义(P=0.47)。同时，笔者也对评分为0～1分治疗后6个月、9个月发生HBeAg血清学转换的患者进行了分析，中西药联合组较抗病毒西药组分别提高了3.3%(P=0.11)和5.2%(P=0.03)，详见图2。

表1 两组患者基线特征比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics between the two groups (%)]

图2 分层比较两组患者1年HBeAg血清学转换率情况Fig.2 Stratified comparison of 1 year HBeAg seroconversion rate in the two groups of the patientsHBeAg：hepatitis B e antigen.

2.3 两组患者肝功能动态变化

虽然各项肝功能指标，两组组间比较均差异无统计学意义，但是组内分别比较时，两组ALT和AST在治疗后第3、6、12个月比基线降低，差异有统计意义(P<0.05)，两组ALB在治疗后第3、6、12个月较基线有增高趋势，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

2.4 两组HBV-DNA动态变化

两组经治疗后HBV-DNA均得到控制，两组组间比较差异无统计学意义，两组HBV-DNA在治疗后第3、6、12个月比基线降低,差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组患者肝功能和HBV-DNA的比较Tab.2 Comparison of liver function and HBV-DNA between the two groups

3 讨论

机体感染HBV后，血清学指标在基线和不同时间段的波动对预测HBeAg血清学转换具有影响作用。临床研究显示[8-12]血清HBV-DNA定量、HBsAg定量、ALT浓度、AST浓度、HBeAg定量、基线γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltransferase, GGT)浓度等血清学指标对评估乙型肝炎抗病毒疗效及预测HBeAg血清学转换有显著的意义。本课题组先期研究[13]显示，患者基线ALT、GGT、球蛋白和HBeAg浓度是慢性乙型肝炎患者发生HBeAg血清学转换的独立影响因素，并建立了预测HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者应用核苷类似物后1年HBeAg血清学转换的评分模型，评分模型范围为0～4分，其中评分<2分的HBeAg血清学转换低，仅为5%，≥2分则HBeAg血清学转换率可达21%。

扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、九味肝泰胶囊、茵栀黄胶囊等，都是临床上常用的治疗慢性乙型肝炎抗肝纤维化药物。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者而言，能否发生HBeAg血清学转换不仅与机体的免疫功能有关，而且与患者肝纤维化程度也有一定关系，HBeAg血清学转换与纤维化的进展速度慢及纤维化的逆转有关[14]。本研究显示，在评分模型为0～1分时，在抗病毒基础上联合应用上述中药的中西医结合治疗方案较单纯抗病毒治疗能够提高此类患者HBeAg血清学转换率。低评分组患者的免疫清除能力低下，联合应用上述中药制剂可以提高机体免疫功能。有学者研究[15-18]证实，单纯应用上述中药制剂，或者在抗病毒基础上联合应用中药制剂能够改善患者免疫应答状态，提高血清CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+水平。已有临床研究[19-22]证实，扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等能明显减轻慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度， 因此，笔者有理由相信，肝纤维化程度减轻也是HBeAg血清学转换率提高的机制之一。

本研究为单中心回顾性研究，对联合应用中药的种类选择可能存在偏倚。由于时间和样本量等客观条件的限制，本研究对所有使用中药的患者作为一类暴露因素进行了分析，没有单独分析某一种中药制剂的作用，但本研究的目的旨在探讨中西医结合联合治疗的疗效。

综上所述，抗病毒基础上联合中医药治疗能够提高部分慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换率，评分模型中评分为0～1分的患者是联合治疗的优势人群。