炎症反应调控与脓毒症防治方法进展

王硕 李丽娜 齐文升 杨秀捷 董锡臣

1.中国中医科学院广安门医院急诊科，北京 100053；2.北京中医药大学基础医学院，北京 100029

脓毒症是危重患者死亡的重要原因之一，其致病菌包括细菌、真菌、病毒、寄生虫，以及不易检出的内毒素、外毒素等。据报道，全球每年新发脓毒症患者约1800万，其病死率高达28%～50%，与此同时，近年来脓毒症发病率不断增加，已由既往的1.5%升至6%[1-2]。在美国，每年新增脓毒症患者75万例，每年有21万人死于脓毒症，而全球每天约有1.4万人死于脓毒症并发症[3]。基于脓毒症的高发病率、高病死率及随之而来的大量医疗资源消耗，欧洲重症学会、美国重症学会和国际脓毒症论坛于2001年发起“拯救脓毒症战役”，此后，欧美多个国家于2002年组织签署《巴塞罗那宣言》，旨在共同制定脓毒症研究的循证医学依据与持续更新的脓毒症诊治指南。截至目前，随着脓毒症疾病生理与病理研究的逐步深入，初始复苏治疗、感染控制、血流动力学改善及血糖管理、营养干预等各种支持疗法的广泛应用，已使脓毒症患者的预后得到了明显改善[4]。然而，关于脓毒症基础发病机制尚无全面阐释，最新研究发现，脓毒症的进展不仅与全身炎症反应有关，也伴随着代偿性抗炎反应综合征的发生发展，且脓毒症患者继发性脏器损伤与免疫应答反应失衡密切相关[5]。因此，本文总结近年脓毒症的炎症反应调控机制和防治方法进展。

1 脓毒症的炎症反应调控机制

1.1 失控性炎症反应

失控性炎症反应被认为是脓毒症的本质特征。作为机体对损伤性伤害的防御性反应，失控性炎症反应意味着机体自身调节能力失衡，此时激活的巨噬细胞、单核细胞及其他免疫细胞可产生级联放大反应，共同促进炎症反应的加剧，从而引发严重自身损伤。创伤、大面积烧伤、手术刺激等均可使机体产生过量炎症因子，包括致炎因子与抗炎因子，其平衡失调时即可引发以全身炎症反应为特征的病理学改变，无论是炎性递质还是抗炎递质的过量均可对机体造成严重伤害[6]。研究证实，过度的抗炎反应可导致“免疫麻痹”或代偿性抗炎反应综合征（CARS），均使得患者对感染的易感性增加，进而加剧脓毒症发展进程[7]。此外，有学者指出，严重创伤后机体受损组织细胞可释放大量线粒体损伤相关模式分子（mtDAMPs），包括甲酰肽及线粒体DNA，可分别通过甲酰肽受体（FPR）和Toll样受体9（TLR9）激活中性粒细胞，并通过促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）等多种信号途径，启动炎症反应过程，其发病机制与脓毒症具有一致性[8]。因此，严重创伤和脓毒症的本质特征可能均为失控性炎症反应，而有效调控失控性炎症反应也可能是提高患者救治成功率的重要前提。

1.2 胆碱能抗炎通路

机体在遭受外界不良刺激时将产生应激反应以维持内环境稳定，应激反应的产生与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）、蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感神经-肾上腺髓质轴活性升高有关，这一变化往往伴有大量激素和神经递质释放，并与免疫系统发生相互作用。过度的炎症反应可导致机体自身调节能力失调，一方面引发失控性炎症反应的发生，另一方面，迷走神经及其分泌的乙酰胆碱所构成的抗胆碱能抗炎通路（CAP）也与全身性炎症反应密切相关[9-10]。动物实验证实，乙酰胆碱能够有效抑制脂多糖内毒素刺激外周巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α），且刺激传出迷走神经可有效抑制大鼠内毒素血症时全身炎症反应进展[11]。这一结果表明，中枢神经可通过迷走神经抗炎途径调节全身性炎症反应，该过程即称为胆碱能抗炎通路。与此同时，胆碱能抗炎通路还可通过影响其他抗炎通路，共同诱导脓毒症的进展，如脑通过HPA轴和交感神经系统（SNS）发挥免疫调节作用，而SNS也可通过肾上腺素的合成和调节发挥免疫调节作用[12]；孤束核（NTS）可将信息传递至下丘脑核团，其中，作为促肾上腺激素皮质激素的重要合成和释放部位，室旁核是接收NTS信号输入的主要部位，且在HPA轴活性调节中扮演着重要角色，感染、损伤或缺血活化等因素可造成TNF-α等细胞因子大量释放，细胞因子经位于迷走神经感觉纤维上相应受体识别后，信号经NTS投射至各迷走神经核团，进而可通过CAP、HPA轴、SNS发挥抗炎作用[13-14]。与作用缓慢的糖皮质激素等体液抗炎机制相比，以神经反馈调节为主的胆碱能抗炎通路拥有快速、易控制等优势，在控制炎症反应程度方面效应更强。

1.3 负性调控

脓毒症初始阶段，促炎介质大量释放是其主要病理生理特征，但随着病情进展，机体往往进入负性调控阶段，此时炎症细胞和炎症介质有所减少，但机体对病原体的易感性显著增加，在负性调控环节中，Toll样受体家族（TLRs）、核转录因子κB（NF-κB）信号通路、JAK-STAT信号通路、MAPK信号通路扮演了重要角色：1）TLRs：正常状态下，TLR4由网格蛋白介导内吞过程，而腺苷酸环化酶6激活可使TLR4转移至脂质筏介导的内吞作用，进而加速TLR4降解，抑制TLR4介导的炎症反应过程[15]。TLR9介导细胞外信号调节激酶活化过程中的重要信号分子为丝裂原活化蛋白激酶2，也是TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）生成的重要条件，而丝氨酸/苏氨酸激酶38能够促进Fas诱导的细胞凋亡、调控细胞周期，对TLR9炎症信号产生负调控[16]。2）NF-κB通常以p50-p65异二聚体形式与其抑制性蛋白结合而呈非活化状态，并通过刺激因子活化诱导多种基因表达，参与炎症反应。研究证实，多种泛素E3连接蛋白能够隔离NF-κB的p65蛋白亚基并抑制其核转运，从而抑制NF-κB介导的炎症反应[17]。3）JAK-STAT信号通路与细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节等过程密切相关，脓毒症发生时，髓细胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B可负性调节JAKSTAT信号通路，抑制炎症反应[18]。4）MAPK信号通路可激活下游多种转录因子及蛋白分子，参与脓毒症促炎因子的合成，最新研究发现，某种过氧化物酶类2的氧化还原调节蛋白结构域拥有强效抗炎性质，而其抑制炎症反应的机制即为阻断MAPK信号通路[19]。

2 脓毒症的防治方法进展

2.1 基于指南的综合治疗

2008年最新指南表明，对低血压或血乳酸升高＞4 mmol/L的脓毒症患者应及时实施液体复苏，早期复苏目标包括维持中心静脉压在8～12 mmHg、平均动脉压≥65 mmHg、尿量≥ 0.5 mL/（kg ·h）、中心静脉氧饱和度≥70%、血细胞比容≥30%等。在液体复苏基础上，血压和器官灌注仍无法恢复者，可考虑使用血管活性药物以改善血压与组织灌注，研究证实，以（1.5±1.2）μg/（kg·min）肾上腺素促进血管收缩，可使93%的患者平均动脉压恢复至正常水平；而持续低剂量注射多巴酚丁胺，对于改善患者心排指数、降低舒张末期容积也有着积极意义[20-21]。与此同时，充分控制感染、机械通气、调控血压，也是脓毒症治疗过程中的重要环节，对于并发急性肺损伤者，早期开展肾脏替代治疗是降低肾衰竭、肾功能丧失、终末期肾病的关键所在[22]。

2.2 基于炎症反应调控的综合防治

2.2.1 刺激和炎症反应的调控 鉴于炎症反应在脓毒症发生发展中的重要作用，降低和减轻各类刺激和应激反应，是预防脓毒症发生、延缓脓毒症进展的首要环节，既往有学者将安定-氯胺酮等药物应用于脓毒症的预防，在保护组织器官、改善患者预后方面获得了肯定的效果[23]。动物实验发现，星状神经节阻滞（SGB）能够降低复合伤小鼠促炎因子的释放，提高存活率，其临床应用价值仍有待研究[24]。

2.2.2 炎症递质的拮抗或清除 抗脂多糖抗体或大量可溶性脂多糖受体的静脉注射能够直接自血液循环中清除内毒素，同时，有报道显示，以HA-1A、E-5为代表的抗J5大肠杆菌内毒素抗血清高效价Lipid A抗体能够有效提高脓毒症患者存活率[25-26]；此外，9肽多粘菌素B涂覆于血液滤过滤器中空纤维内壁，对于清除内毒素也有着积极意义[27]。在清除内毒素的基础上，给予炎症递质拮抗药物也是降低患者病死率的重要环节，如白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂可诱导IL-1失活，减轻脓毒症反应[28]；己酮可可碱能够抑制应激反应所致单核-巨噬细胞活化与中性粒细胞活化，抑制IL-1、TNF-α分泌，达到减轻炎症反应的目的[29-30]。

2.2.3 其他治疗思路 有学者发现，在烟碱存在的前提下，α7-nAchR激动剂能够提高迷走神经张力和兴奋性，有效抑制过度炎症反应[31]，但动物实验显示，可确保治疗效果的治疗方案，其烟碱使用量已接近小鼠半数致死量，安全性有待提高[32]。基于胆碱能抗炎通路在脓毒症发生发展中的重要作用，有研究将胆碱酯酶抑制剂应用于脓毒症治疗的动物实验，虽然其抗炎效应值得肯定，但也存在影响动物生存率的弊端[33]。亦有学者指出，针灸刺激迷走神经核团能够降低脓毒症患者血清炎症因子浓度，对于降低患者病死率也有着积极意义[34]，关于针灸在脓毒症防治中的应用价值，值得进一步关注。

3 小结

脓毒症发生机制复杂，仅炎症反应调控已涵盖失控性炎症反应、胆碱能抗炎通路、负性调控等多个环节，加之感染、免疫、凝血、组织损伤及内环境稳态破坏，均使得当前临床治疗方案效果受限，患者病死率仍处于较高水平。在脓毒症的防治中，延缓炎症反应进展是控制病情的首要环节，在此基础上，进一步了解自主神经系统和胆碱能抗炎通路的调控作用并研发靶向治疗药物，有助于全面利用神经信号传导速度较快的优势，为脓毒症的临床干预提供新的思路。