脂肪因子及游离脂肪酸与非酒精性脂肪肝相关性研究

王艳 涂萍 徐定波

[摘要] 目的 研究游离脂肪酸（FFA）及脂肪因子瘦素（LP）、脂联素（ADPN）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的关系。方法 检测100例NAFLD患者及100例健康对照者FFA、LP、ADPN及空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）等，比较两组间差异，并分析NAFLD患者FFA、LP、ADPN与胰岛素抵抗（IR）的相关性。 结果 NAFLD组FFA、LP及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）高于对照组（P<0.01）；NAFLD组ADPN低于对照组（P<0.01）。NAFLD组HOMA-IR与FFA、LP呈正相关（r=0.374，P<0.01；r=0.297，P<0.05）；HOMA-IR与ADPN呈负相关（r=-0.218，P<0.05）。 結论 NAFLD患者存在明显IR，检测LP、ADPN及FFA对NAFLD病情评估及指导治疗有重要意义。

[关键词] 非酒精性脂肪肝；脂肪因子；游离脂肪酸；胰岛素抵抗

[中图分类号] R589.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）25-0017-03

[Abstract] Objective To study the relationship of free fatty acid（FFA）， lipoprotein leptin（LP）， adiponectin （ADPN） and non-alcoholic fatty liver （NAFLD）. Methods FFA， LP， ADPN， fasting plasma glucose （FPG） and fasting insulin （FINS） of 100 patients with NAFLD and 100 healthy controls were tested. The differences between the two groups were compared. The correlation between FFA， LP， ADPN and insulin resistance（IR） in patients with NAFLD was analyzed. Results The FFA， LP and HOMA-IR in NAFLD group were higher than those in control group（P<0.01）. The ADPN in NAFLD group was lower than that in control group（P<0.01）. HOMA-IR was positively correlated with FFA and LP in the NAFLD group（r=0.374， P<0.01； r=0.297， P<0.05）. HOMA-IR was negatively correlated with ADPN （r=-0.218， P<0.05）. Conclusion NAFLD patients have significant IR. Detection of LP， ADPN and FFA are important for the assessment of NAFLD disease and guidance treatment.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver； Adipokines； Free fatty acids； Insulin resistance

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种除过量饮酒史和其他明确肝损害因素，以肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。目前研究表明，其发病除遗传易感因素外，与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）密切相关[1]。脂肪组织分泌的许多脂肪因子如瘦素（leptin，LP）、脂联素（adiponectin，ADPN）、抵抗素等，可通过多种途径参与IR的发生发展[2]，而胰岛素抵抗可导致游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）水平增高，并转化为甘油三酯沉积在肝脏造成脂毒性作用导致NAFLD的发生。为此，本研究旨在通过分析NAFLD患者FFA及脂肪因子LP、ADPN水平与IR的相关性，探讨FFA及LP、ADPN在NAFLD发病中的作用，为NAFLD的防治提供更多的临床依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

参照中华医学会肝脏病学分会2010年《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中临床诊断标准[3]，选取NAFLD患者100例为NAFLD组，其中男52例，女48例，平均年龄（41.76±9.35）岁。同时选取健康体检者100例作为正常对照组（NC组），无糖尿病、高血脂、高血压及其他慢性疾病史，其中男49例，女51例，平均年龄（40.18±9.07）岁。

1.2 方法

入选受试者禁食8～12 h后，晨起抽取空腹静脉非抗凝血，测定甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血糖、胰岛素、LP、ADPN、FFA等。由专人测量身高、体重，计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2），并行肝、胆、脾B超检查。

1.3 检测方法

LP、ADPN测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒由上海舜冉生物科技有限公司提供；胰岛素测定采用放射免疫法，试剂盒由上海辰易生物科技有限公司提供；FFA测定采用改良比色法，试剂盒由北京普利莱基因技术有限公司提供。

胰岛β细胞功能评价采用稳态模式评估法，即胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，非正态分布资料（如HOMA-IR）经对数转换后进行分析，相关性采用Pearson直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及生化指标比较

NAFLD组与NC组性别、年龄、谷丙转氨酶比较，差异无统计学意义（P>0.05），NAFLD组BMI、甘油三酯、总胆固醇、谷草转氨酶、空腹血糖高于NC组，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2两组FFA、LP、ADPN及HOMA-IR比较

NAFLD组FFA、LP及HOMA-IR高于NC组（P<0.01），ADPN较NC组降低（P<0.01），见表2。

2.3 NAFLD組HOMA-IR与FFA、LP、ADPN相关性分析

经Pearson直线相关分析，NAFLD组HOMA-IR与FFA、LP呈正相关，与ADPN呈负相关。见表3。

3 讨论

随着社会经济发展和生活方式改变，超重及肥胖人群增多，与之相关的NAFLD发病率也逐年增加，已成为引起慢性肝脏损害的主要病因之一[4]。目前有关NAFLD的发病机制尚未完全阐明，但其中“二次打击学说”占据主导地位，认为首先出现IR对肝脏进行首次打击，导致肝细胞脂肪变性，在此基础上发生氧化应激和脂质过氧化损伤造成二次打击，使脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化等[5]。

研究表明[6-8]，许多脂肪因子如LP、ADPN、肿瘤坏死因子α等参与了胰岛素信号通路传导从而影响IR的发生发展。LP可增加ATP依赖性K+离子通道开放从而抑制胰岛素的分泌，但NAFLD患者存在LP抵抗，抑制作用减弱，出现高胰岛素血症[9]。高胰岛素血症又增加LP mRNA的表达，使LP水平升高[10]。

本研究显示NAFLD组LP显著高于NC组，且与HOMA-IR呈正相关，也说明LP通过影响IR参与了NAFLD的发病，其机制可能为高LP水平和LP抵抗导致胰岛素水平升高，促进IR，影响肝细胞胰岛素信号通路，使肝细胞内脂肪酸含量增加，从而导致脂肪肝发生。ADPN通过激活腺苷酸活化蛋白激酶途径调节葡萄糖及脂质代谢[11]，具有降低TG和FFA、增加胰岛素敏感性作用，有利于改善IR，对肝细胞具有保护性[12]。ADPN随着脂肪容量增大其分泌反而减少[13]，因此，NAFLD患者ADPN水平降低，IR加重。本研究结果也证实NAFLD组ADPN显著低于NC组，同时研究结果显示ADPN与HOMA-IR呈负相关，提示ADPN具有改善IR的作用，这一作用主要通过增加骨骼肌脂肪酸氧化和抑制肝脏糖异生而产生，因此，对NAFLD发生发展具有保护性作用。

FFA在肥胖、2型糖尿病、代谢综合征以及NAFLD的发病中起重要作用，它可抑制外周组织对葡萄糖的利用，并可促进糖异生和直接损伤胰岛β细胞，IR是其核心机制。FFA过高可启动氧化应激机制，激活多种信号通路导致IR，IR又可降低胰岛素抑制脂肪酶的活性，使外周组织脂肪分解增多，FFA水平增高[14]。当血清中FFA 过多，被肝细胞大量摄取后将导致肝细胞的脂肪变性，形成NAFLD[15]。本研究结果显示NAFLD组FFA较正常对照组明显升高，且与HOMA-IR呈正相关，说明FFA升高与IR及NAFLD的形成密切相关。

综上所述，IR在NAFLD的发病过程中起了关键作用，FFA及脂肪因子LP、ADPN可通过改变IR程度影响NAFLD的发生发展，检测FFA及LP、ADPN水平对评估NAFLD患者病情及疗效具有重要意义。

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（收稿日期：2018-05-21）