常规超声及超声新技术对甲状腺结节诊断价值的Meta分析

何晓娜　尹路路　张小鹏王斌儒　刘海鹏　陈晓

[摘要] 目的 采用Meta分析評价常规超声、弹性成像和超声造影对甲状腺结节良恶性的诊断价值。 方法 对PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网（CNKI）、维普数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库进行中、英文文献检索，检索时间为1990年1月～2017年12月。严格按照纳入及排除标准对文献进行筛选，并根据诊断性试验质量评价QUADAS量表对所纳入文献进行质量评分。运用Meta-Disc 1.4软件分析所纳入文献中不同诊断方法的合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比（DOR）及绘制汇总受试者工作特征曲线（SROC），计算曲线下面积。 结果 共纳入17篇文献，三种诊断方法研究的甲状腺结节共2174个。常规超声诊断的合并敏感度为0.59[95%CI（0.55～0.62）]，合并特异度为0.77[95%CI（0.74～0.79）]，合并阳性似然比为2.33[95%CI（1.87～2.89）]，合并阴性似然比为0.53[95%CI（0.43～0.65）]，合并诊断比值比为4.70[95%CI（3.18～6.95）]，SROC曲线下面积0.7459。弹性成像诊断的合并敏感度为0.84[95%CI（0.82～0.87）]，合并特异性为0.86[95%CI（0.84～0.88）]，合并阳性似然比为5.37[95%CI（0.16～9.12）]，合并阴性似然比为0.20[95%CI（0.16～0.24）]，合并诊断比值比为30.96[95%CI（19.87～48.26）]，SROC曲线下面积0.9148。超声造影诊断的合并敏感度为0.85[95%CI（0.83～0.88）]，合并特异性为0.87[95%CI（0.85～0.89）]，合并阳性似然比为6.01[95%CI（4.30～8.41）]，合并阴性似然比为0.20[95%CI（0.15～0.26）]，合并诊断比值比为32.82[95%CI（18.83～57.21）]，SROC曲线下面积0.9070。 结论 弹性成像和超声造影鉴别甲状腺结节良恶性的准确性比较高，而常规超声鉴别结节良恶性准确性一般。但三者对甲状腺结节的诊断都具有重要的意义。常规超声仍然是检测甲状腺结节和描述结节特征最理想的成像方式。弹性成像和超声造影判断甲状腺结节性质的价值较高，可以作为常规超声的补充诊断手段。

[关键词] 甲状腺结节；常规超声；弹性成像；超声造影；Meta分析

[中图分类号] R445.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（b）-0090-06

[Abstract] Objective To evaluate the clinical value of conventional ultrasound， elastography and contrast-enhanced ultrasound in diagnosis of benign and malignant thyroid nodules with Meta analysis. Methods From Janurary 1990 to December 2017， PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， VIP， CBM and Wanfang data were searched to include literatures， according to the inclusion and exclusion criteria of diagnostic research. QUADAS scale was used to evaluate the quality of the literature included. And Meta-Disc 1.4 software was used to merge sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio， diagnostic odds ratio and draw the summary receiver operating characteristic （SROC curve）， and calculate the area under the curve. Results A total of 2174 nodules of 17 literatures studied by 3 diagnostic methods. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of the conventional ultrasound were 0.59 [95%CI （0.55-0.62）]， 0.77 [95%CI （0.74-0.79）]， 2.33 [95%CI （1.87-2.89）]， 0.53 [95%CI （0.43-0.65）]， 4.70 [95%CI （3.18-6.95）]， 0.7459， respectively. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of elastography were 0.84 [95%CI （0.82-0.87）]， 0.86 [95%CI （0.84-0.88）]， 5.37 [95%CI （0.16-9.12）]， 0.20 [95%CI （0.16-0.24）]， 30.96 [95%CI （19.87-48.26）]， 0.9148， respectively. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of contrast-enhanced ultrasound were 0.85 [95%CI （0.83-0.88）]， 0.87 [95%CI （0.85-0.89）]， 6.01 [95%CI （4.30-8.14）]， 0.20 [95%CI （0.15-0.26）]， 32.82 [95%CI （18.83-57.21）]， 0.9070， respectively. Conclusion The accuracy of elastography and contrast-enhanced ultrasonography in distinguishing benign from malignant thyroid nodules is relatively high， while the accuracy of benign and malignant nodules in conventional ultrasound is generally acceptable. However， all three have important implications for the diagnosis of thyroid nodules. Conventional ultrasound remains the most ideal imaging modality for detecting thyroid nodules and describing nodular features. Elastography and contrast-enhanced ultrasonography are valuable in determining the nature of thyroid nodules and can be used as a supplemental diagnostic tool for routine ultrasound.

[Key words] Thyroid nodules； Conventional ultrasound； Elastography； Contrast-enhanced ultrasonography； Meta analysis

甲状腺结节是常见的临床问题，触诊可发现4%～7%的结节[1]，随着高频超声的广泛应用，甲状腺结节的患病率已上升至67%[2]，大多数结节是良性的，恶性结节不到10%[3]。超声检查是一种简单、无创、无放射性、高重复性的成像技术。这些优点使超声检查成为术前评估甲状腺结节患者的首选影像学检查[4-5]。近年来，超声弹性成像和超声造影两种相对较新的超声技术也被用于鉴别甲状腺结节的良恶性。弹性成像技术由Ophir等[6]于1991年首先提出，是一种比较敏感和准确的评估组织硬度的技术，大量研究认为甲状腺恶性结节比良性结节坚硬，而良性结节又比甲状腺正常组织坚硬。超声造影是一种通过静脉注射造影剂实时观察病灶状态和邻近组织血流灌注[7]的技术。本研究通过Meta分析的方法，从循证医学的角度对常规超声、弹性成像和超声造影诊断甲状腺结节良恶性的准确性进行评估及分析。

1 资料与方法

1.1 文献来源

对PubMed、Cochrane Library、EMBASE、CNKI、CBM、维普数据库、万方数据库进行检索，检索语种为中文和英文，检索时限为1990年1月～2017年12月，英文检索词：thyroid nodule、conventional ultrasound、elastography、contrast-enhanced ultrasound；中文检索词：甲状腺结节、常规超声、超声弹性成像、超声造影。检索采用主题词与自由词相结合。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：①所有连续系列患者和所有有关甲状腺结节的常规超声、弹性成像及超声造影的诊断性试验（纳入研究的设计类型不限）；②纳入研究地域不限，各项研究样本量≥35，发表语言为中文或英文；③常规超声、弹性成像及超声造影为同一组病例；④各项研究均能直接或间接地获得真阳性、假阳性、假阴性、真阴性值等原始数据；⑤甲状腺结节性质在行各项辅助检查前均不明确，但最后都有术后病理检查作为金标准。

排除标准：①会议、讲座、综述、评论、文摘等二手资料及个案报道类文献；②诊断标准不明确或者未描述；③不同期刊重复发表；④数据不全。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

两名评价者独立阅读所有文献，如意见不一致可讨论解决或者请第三位评价者决定。提取的资料主要包括研究的作者、性别、年龄、所在国家、发表期刊名称、发表年限、发表类型、诊断试验的真阳性（TP）、假阳性（FP）、真阴性（TN）、假阴性（FN）例数的四格表数据。本研究采用诊断性试验质量评价QUADAS量表对所纳入文献的质量进行评分，涵盖了疾病谱、金标准、疾病进展偏倚、评价偏倚、临床评价偏倚、合并偏倚、试验的实施、病例退出以及不确定结果等14个条目，每一个条目以“是”（1分）、“否”（-1分）、“不清楚”（0分）评价。

1.4 统计学方法

1.4.1 异质性检验 P > 0.1或者I2 < 25%提示异质性较小，25%≤I2≤50%提示异质性中等，P < 0.05或者I2 > 50%则提示异质性较高。异质性高采用随机效应模型，异质性小采用固定效应模型。

1.4.2 统计软件 采用Meta-Disc 1.4版本对数据进行统计学分析，分别计算常规超声、弹性成像及超声造影灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比的合并效应量，并绘制受试者工作特征曲线（SROC）评估诊断效果，曲线下面积（AUC）越大表明该诊断方法准确率越高。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索后共检索出371篇文献，根据纳入及排除标准进行筛选，其中重复文献112篇，阅读标题及摘要排除185篇，初步筛选出的74篇，通过阅读全文后最终纳入17篇[7-23]。见图1。

2.2 纳入研究基本特征

最终纳入17篇文献，其中中文文献13篇，英文文献4篇，包含回顾性研究13篇，前瞻性研究4篇，纳入研究的结节共2174个，其中良性结节1294个，恶行结节880个。

2.3 纳入研究质量评价

采用QUADAS量表进行对最终所纳入的17篇文献质量评分，其中评分≥11分14篇，<11分3篇。见表1。

2.4 异质性检验

常规超声的异质性检验结果：合并敏感度P = 0.0000，I2 = 83.0%存在异质性，合并特异性P = 0.0000，I2 = 74.1%存在异质性，OR值P = 0.0000，I2 = 70.9%存在异质性；弹性成像的异质性检验结果：合并敏感度P = 0.2578，I2 = 16.7%存在异质性，合并特异性P = 0.0000，I2 = 81.4%存在异质性，OR值P = 0.0003，I2 = 62.7%存在异质性；超声造影的异质性检验结果：合并敏感度P = 0.0245，I2 = 44.7%存在异质性，合并特异性P = 0.0000，I2 = 74.1%存在异质性，OR值P = 0.0000，I2 = 76.6%存在异质性。由于三种诊断方法均存在较高的异质性，故采用随机效应模型汇总分析。

2.5 Meta分析结果

对所有纳入研究的常规超声、弹性成像及超声造影的效应量进行统计学分析，三种诊断方法的合并敏感度、特异度森林图见图2～4，合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比见表2。常规超声、弹性成像和超声造影合并敏感度分别为0.59[95%CI（0.55～0.62）]、0.84[95%CI（0.82～0.87）]、0.85[95%CI（0.83～0.88）]，合并特异度分别为0.77[95%CI（0.74～0.79）]、0.86[95%CI（0.84～0.88）]、0.87[95%CI（0.85～0.89）]，合并阳性似然比分別为2.33[95%CI（1.87～2.89）]、5.37[95%CI（0.16～9.12）]、6.01[95%CI（4.30～8.41）]，合并阴性似然比分别为0.53[95%CI（0.43～0.65）]、0.20[95%CI（0.16～0.24）]、0.20[95%CI（0.15～0.26）]，合并诊断比值比分别为4.70[95%CI（3.18～6.95）]、30.96[95%CI（19.87～48.26）]、32.82[95%CI（18.83～57.21）]。

常规超声、弹性成像和超声造影的SROC曲线下面积分别为0.7459、0.9148、0.907。弹性成像和超声造影的SROC曲线下面积相当，弹性成像SROC曲线下面积略大于超声造影，但二者均明显大于常规超声，说明弹性成像和超声造影鉴别甲状腺结节良恶性的准确性比较高，而常规超声鉴别结节良恶性准确性一般。见图5。

2.6 敏感性分析

逐一剔除所纳入研究后重新进行Meta分析，结果表明合并效应量和异质性检验未见明显改变，说明纳入的研究稳定可信。

3 讨论

本研究是一篇总共纳入17篇关于常规超声、弹性成像及超声造影鉴别甲状腺结节良恶性的Meta分析，分析结果存在异质性是难以避免的，而且异质性较高，因此数据分析时应用了随机效应模型。本研究造成异质性的原因可能是各研究设计不同、纳入结节的大小不同、结节功能性不同、研究对象基本情况不同和各研究诊断方法实施的医师经验水平的差异等。

Meta分析数据显示：常规超声鉴别甲状腺结节良恶性的敏感性和特异性都不高。恶性结节超声声像图一般具有以下特征：形状不规则、边界欠清晰、实性结节、纵横比>1、低或者极低回声、微钙化、无或不完整声晕、后方回声衰减。但是目前大量研究结果表明，没有独立的超声特征能够预测甲状腺结节中的恶性肿瘤，但是微钙化、纵横比>1、边界不规则、中心血管化及缺乏弹性提示恶性结节的可能性更大[24]。弹性成像和超声造影的敏感性和特异性相当，说明二者对甲状腺结节的诊断价值相当。但是超声造影受操作者经验水平和造影剂类型影响较大，而弹性成像则不受操作者经验水平影响、可重复性好[25]。SROC曲線下面积越接近1，说明该诊断方法的准确性越高，本研究弹性成像和超声造影SROC曲线下面积相当且更接近于1，且明显大于常规超声，说明弹性成像和超声造影诊断准确率明显更高。超声造影是一种在低机械指数下通过静脉注射超声造影剂的技术，能够实时观察病灶的状态和邻近组织的血流灌注[7]；是一种很有前途的鉴别甲状腺结节良恶性的诊断技术。最近一项前瞻性研究表明实时弹性成像可提高甲状腺恶性结节的超声敏感性，统计分析得出实时弹性成像与超声参数的组合可将恶性结节的敏感度提高到97%[26]。

本研究的缺陷：①未纳入除英文和中文以外文献，纳入文献不够全，可产生偏倚；②纳入的各研究所纳入的结节年龄性别构成、结节大小构成不同；③部分文献样本量不足；④诊断试验的操作者熟练程度及经验水平也会对结果造成一定的影响。

综上所述，常规超声、弹性成像和超声造影各有优缺点，但超声仍然是检测甲状腺结节和描述结节特征最理想的成像方式。弹性成像和超声造影判断甲状腺结节性质的价值较高，可以作为常规超声的补充诊断手段。而且三种诊断方法联合应用将大大提高诊断的准确率。无论如何，未来还需要更多的研究来标准化弹性成像和超声造影并明确其价值。

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（收稿日期：2018-04-03 本文编辑：苏 畅）