重视快速眼动睡眠行为障碍的临床诊疗

张国新 黄金莎 王涛

快速眼动睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)最早由Schenck及其同事于1986年报道。RBD在临床上常表现为REM睡眠期间发生的暴力行为，通过睡眠多导图(polysomnography，PSG)可以观察到肌电电极记录的时相性和/或紧张性肌电活动。RBD具有两个关键特征：一是在REM睡眠期出现各种与梦境高度吻合的行为，即梦境演绎行为(dream enactment behavior，DEB)；二是PSG的肌电监测显示REM期肌肉弛缓丧失(REM-sleep without atonia，RWA)。根据美国睡眠医学会(AASM)修正的《国际睡眠障碍分类第三版》(ICSD-3)的定义，RWA(PSG监测)+DEB(临床症状)是RBD最重要的诊断元素，这两个特征同时具备，才能确诊RBD[1]。如果只有高度可疑的临床表现和问卷资料，缺少PSG证据，则仅能归类为很可能RBD。RBD可以单独出现，即特发性RBD(idiopathic RBD，iRBD)，也可以继发于各种疾病或诱因，即继发性RBD。

RBD在普通人群中的患病率尚不明确。在英国，电话问卷显示，大约0.5%的调查者出现过睡眠期间暴力行为；在香港这一数据为0.8%，其中70岁以上人群RBD患病率为0.38%。近年来，韩国学者在老年人群中开展了一项RBD的临床研究，通过视频PSG来诊断RBD并记录其症状表现。结果显示，RBD的患病率为2.01%，另有4.95%的患者仅有RWA但未出现DEB[2]。由此可见，RBD在一般人群中并不罕见，特别是老年人群。因此，临床工作中需提高对RBD的认识，以便早期识别、诊断，进而合理诊治。

1 RBD的发病机制

目前关于REM睡眠调节的特异性神经核团、生化及确切神经网络的认识尚不明确，相关研究进展缓慢。追踪到1965年，RBD的病理生理机制研究源自动物(猫)脑干的毁损模型。Jeannero等[3]通过特异性毁损猫脑桥背侧被盖部(包含蓝斑下核)成功制备了RBD的动物模型。延髓巨细胞网状结构(medullary magnocellular reticular formation, MCRF)是脑干环路作用于脊髓前角运动神经元的最下游核团，其毁损解除了对脊髓运动神经元的抑制，从而出现REM期肌肉失迟缓现象。蓝斑/蓝斑下区复合体毁损可引起 RBD，毁损的位置和范围决定了是否出现简单或复杂的运动行为。研究发现，延髓腹内侧核(ventromedial medulla, VMM)直接受到脑桥被盖内的蓝斑下核(也称背外侧被盖下核)“REM睡眠开关”的调控[4]。虽然蓝斑下核由γ-氨基丁酸(GABA)能、谷氨酸能(Glutamate)和胆碱能(Choline)等多种细胞组成，但似乎仅谷氨酸能细胞可以直接调控REM期肌肉张力失迟缓。单细胞活动记录显示，蓝斑下核谷氨酸能细胞在REM睡眠期最为活跃，关闭这些神经元可以防止REM期肌肉张力失迟缓。这表明，蓝斑下核的谷氨酸能细胞对于REM期肌肉张力失迟缓的产生起着重要的作用。因此，蓝斑下核和延髓腹内侧核构成了REM睡眠回路的“核心”，蓝斑下核的谷氨酸能细胞被认为是“REM睡眠开关”[5]。当蓝斑下核区的谷氨酸能神经元打开时，它们不仅触发REM睡眠本身的启动，而且激活延髓腹内侧核和脊髓抑制性中间神经元的GABA/甘氨酸神经元，通过超极化躯体运动神经元触发REM期肌肉失迟缓，抑制肌肉抽动。由于此通路退行性变，RBD患者常出现REM睡眠的异常运动行为。需要注意的是，RBD的发病机制远非“蓝斑下核-延髓腹内侧核环路”如此之简单，上游脑区，如下丘脑、丘脑、黑质、基底核、前脑和额叶皮层，也参与了对上述环路的调控。近年来，动物模型(猫和大鼠)在RBD病理生理的探讨中发挥了重要作用，但限于RBD患者病理标本难以获取，人类RBD的发病机制尚需要更多证据来佐证。

2 正确认识RBD的临床征象

2.1RBD常见的运动症状众所周知，iRBD通常在50岁以后发病，男性多见。多数患者可以回忆起被人攻击、追逐等夜间不愉快的梦境内容，且总是亲自参与到梦中，并以自卫的方式进行反击，表现为呼喊、尖叫、肢体抽动、踢腿、奔跑、打斗等粗暴性的防御动作，有的甚至出现坠床导致头颅外伤及肢体骨折。但是，并非所有RBD的行为都充满暴力色彩，部分患者可能会出现非暴力的动作，如演讲、朗诵、吃东西，或者骑马。需要注意的是，尽管梦境内容带有明显的暴力色彩，但患者的夜间暴力行为与其白天的性格并不一致。此外，少数患者报告其RBD发病与生活事件有关(如抢劫、遭受羞辱或手术创伤)。

2.2RBD常见的非运动症状及特点近年来，不少研究发现，RBD除典型的暴力性运动症状外，还常伴随一些非运动症状，因其与神经变性病的高度重叠[6]，有可能成为后期RBD向突触核蛋白病转化的生物学标志，现已受到相关研究领域的关注(详见后文)。现对RBD常见的非运动症状进行探讨。

2.2.1轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)：近50%的RBD可出现额叶为主的MCI，表现为注意力、执行功能、情景记忆、语言流畅性、视空间等认知域受损，而记忆功能往往不受累或受累较轻。这与帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)的认知域损伤相似。

2.2.2嗅觉障碍：在一项为期5年的随访研究中，65%伴有嗅觉障碍的RBD患者发展为神经退行性疾病，而嗅觉正常者仅为14%。最近，Mahlknecht报告的34例伴有嗅觉障碍的RBD患者中，9例在(2.4±1.7)年后发生DLB。

2.2.3自主神经功能障碍：患者常表现为直立性低血压、便秘和心率变异性的改变。对一组来自多个国家的318例RBD患者进行的自主神经功能评估显示，RBD患者在胃肠道(便秘、早饱)、泌尿系统(尿频、尿急、性功能障碍)和心血管系统(直立性低血压、心率变异性)方面的问题更为多见。

2.2.4其他：感知觉障碍(视觉缺损)、情感异常(抑郁焦虑)、日间过度嗜睡在突触核蛋白病和RBD中也常共同存在。

综上，RBD常与其他微弱、异质的前驱征象共同出现，如认知或运动障碍、情绪改变、低血压、便秘和直立性低血压，而这些征象都是最终转化为神经变性病的危险因素，临床中需注意及时识别。

3 注意与其他类似RBD的疾病相鉴别

尽管几乎所有的RBD患者均有DEB，但并非所有DEB均为RBD所致，类似DEB的行为也可见于其他疾病，需注意鉴别。与DEB表现相似的主要疾病如下所述[7]。

3.1阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea，OSA) 除打鼾和嗜睡外，一些重度OSA患者可能会出现与RBD相似的DEB。这些患者通常不能意识到他们的异常睡眠行为，且可能会伤及自己。PSG显示，OSA患者REM期伴有完整的肌肉弛缓状态，异常睡眠行为是由于呼吸暂停引起大脑皮层出现激越性觉醒反应所致，常发生在呼吸暂停导致微觉醒时，可出现在整个睡眠周期。值得注意的是，RBD和OSA可以发生在同一患者，尤其是老年患者，需注意鉴别。据文献报道，持续正压通气治疗后，伴与不伴RBD的OSAS患者出现DEB的改善无显著差异。

3.2NREM期睡眠行为障碍此类疾病主要包括睡行症、梦魇、夜间额叶性癫痫和周期性肢动症。此类疾病鉴别较容易，前两者多发生于儿童或青春期，常有家族史，后者常发生于50岁左右的男性。视频PSG可清晰记录到NREM期突然出现的异常行为，或者发作期/发作间期的癫痫样放电，但REM期无肌肉失弛缓。

此外，RBD还需与意识模糊性觉醒和分离(转换)障碍鉴别。老年人的意识模糊性觉醒常发生于60岁以上个体，认知障碍可能出现在夜间觉醒时。分离(转换)障碍的患者通常会讲述一些非常逼真的梦，这些梦境常涉及复杂而似有目的性的睡眠行为(如打斗、游荡或跑步)。PSG可发现这些异常行为发生在觉醒状态。

4 继发性RBD不容忽视

多种原因可以引发或诱发RBD，具有明确病因的RBD，称之为继发性RBD。随着医疗诊断技术的提高，不断有继发性RBD相关病例的见诸报道。

4.1发作性睡病目前，发作性睡病1型(伴猝倒型)与RBD的相关性已明确，可能与发作性睡病(1型)REM期睡眠状态不稳定有关。在发作性睡病中，RWA可单独发生，也可伴随RBD出现。相关PSG研究显示，50%发作性睡病患者伴有RBD，其发病年龄往往更年轻，通常在10～40岁，体质指数(BMI)偏高者更易共病，多表现为颜面肢体动作或发出声响，攻击行为较少见。据国内文献报道，伴与不伴RBD的发作性睡病患者睡眠结构无明显差异。此外，发作性睡病患者服用抗抑郁药可诱发RBD。

4.2自身免疫性疾病RBD也可见于副肿瘤性和自身免疫性神经疾病，如Morvan综合征(抗电压门控钾离子通道抗体综合征)、IgLON5抗体相关性脑病和抗Ma2抗体相关性脑炎。现有动物研究表明，这些疾病累及的边缘系统，尤其是杏仁核，可能参与了RBD的发病。

4.3药物相关性RBD迄今已有不少药物诱发RBD的报道，如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，它们与RBD症状的发展以及无梦境演绎的RWA有关。据推测，通过抑制中缝核5-羟色胺突触再摄取可抑制REM期睡眠活性，导致REM-on/REM-off环路的不平衡。其他药物，如单胺氧化酶抑制剂、β-受体阻滞剂和胆碱酯酶抑制剂也有诱发RBD发作的报道，临床诊治中需注意。

4.4脑干损伤以及其他神经疾病RBD还可继发于其他多种神经系统损伤和疾病，主要包括脑干卒中(特别是脑桥内侧和被盖区梗死或出血)、癫痫、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、吉兰-巴雷综合征、Machado-Joseph病，以及酒精戒断。

5 重视iRBD与神经变性病的密切联系

5.1iRBD与突触核蛋白病具有共同的生物标志物不论是早期对iRBD的尸检还是近期的结肠和颌下腺活检，均发现存在聚集的α-突触核蛋白。因此，推测iRBD和α-突触核蛋白之间必然存在着某种内在联系。多项临床研究发现，iRBD经常存在与潜在的突触核蛋白病变一致的生物标志[8]，包括：(1)直立性低血压、便秘、嗅觉障碍和步态始动障碍；(2)神经心理障碍、执行功能障碍、注意力障碍、视空间障碍及决策能力受损；(3)脑电活动减慢和事件相关电位的神经生理异常；(4)影像学发现局灶性背侧脑桥损伤，邻近蓝斑/蓝斑下的区域出现神经黑素信号强度的改变。这些潜在的因素均预示着iRBD向突触核蛋白病转化的更高风险。

5.2iRBD作为突触核蛋白病的临床预警既往通常认为iRBD是一种独立的睡眠疾病，但越来越多的证据表明，iRBD与神经变性病密切相关，特别是PD、DLB和多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)。此外，随着iRBD研究的不断深入，对其病理生理机制的探索已从调节REM睡眠的脑干核团，逐渐延伸到其他结构，如嗅觉系统、黑质纹状体系统和自主神经系统。值得注意的是，未发展为确切疾病的iRBD患者也具有突触核蛋白病的标志物。因此，iRBD被认为是神经变性过程的前驱期表现。由此，iRBD症状出现多少年后转化为突触核蛋白病便成为一个普遍关注的问题。一项研究通过梅奥诊所的医疗记录来识别符合iRBD的病例，该研究发现在550例iRBD中，仅4.9%(27例)最终在15年后演变成突触核蛋白病，中位年限为25年；但一项来自睡眠中心和一般人群的队列研究表明，在2～5年的短期随访中，iRBD表型转化的风险在15%～35%之间，6～15年后，这种风险为41%～91.9%。不同的研究结论是否与人种、发病年龄、疾病早期表现有关，目前尚无定论，这也成了今后研究的一个方向。不过，随访时间越长，iRBD向神经变性病转化的风险越大，这一观点目前已经得到确认。

5.3共病RBD的突触核蛋白病的异质性既然iRBD与突触核蛋白病关系如此紧密，共病RBD的突触核蛋白病有无特殊征象，是否有助于疾病预后的判断，便受到关注。临床观察发现，相对而言，PD-RBD具有更弥漫性的路易体损伤，临床多表现为强直型，病程更长，Hoehn-Yahr分期更高，更容易出现跌倒和冻结步态；DLB-RBD更容易出现关键认知域的受损，尤其是视觉感知功能、注意力和执行功能；88%以上的MSA患者会出现RBD，伴有夜间喘鸣者常提示可能发展为MSA。与PD和DLB有所不同的是，RBD似乎不是MSA认知功能障碍的早期预测因子。RBD还可发生于其他异常蛋白聚集性疾病，如 tau 蛋白病，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性等。尽管如此，iRBD与突触核蛋白病的关联性最强，或可归因于α-突触核蛋白更容易损伤REM睡眠相关的神经核团。

6 RBD的管理

6.1重视RBD的影响与危害RBD患者常因夜间梦境内容而出现不同的情绪变化，如紧张焦虑、恐惧，甚至攻击性。DEB时自伤或伤及床伴的行为非常常见，包括擦伤、撕裂伤、扭伤、脱臼、骨折，以及在极端情况下出现的硬膜下血肿。因此，iRBD的管理目标是减少DEB的发生频率和强度以防患者自伤或伤人，消除不愉快梦境所带来的负面情绪。同时应注意，有潜在诱发或加重RBD的药物需避免使用，所合并的其他睡眠疾病也应积极治疗。

6.2加强防护卧室环境安全对所有患者都很重要。应采取保护措施改善睡眠环境的安全性[9]，如移除家具或潜在的利器(易碎物品)；对床及家具安装保护性装置，在地板上放置褥垫或泡沫。在某些情况下，建议单独的卧室睡眠也是必要的。目前，一种新的Posey床上加压报警系统已开发，其可以警示患者的RBD行为，特别是那些伴有睡行症和离床行为者。对iRBD患者的护理还涉及向神经变性病转化风险的预后咨询。同时，RBD患者需规律作息，避免兴奋性药物和食物的刺激。

6.3药物治疗关于RBD药物治疗的建议仍缺乏大型随机对照研究的佐证。目前认为，氯硝西泮仍是RBD治疗的一线药物，若效果欠佳或不能耐受，可换用褪黑素或添加褪黑素辅助治疗[9]。值得注意的是，目前尚无有效药物可以延缓iRBD向突触核蛋白病的转化。

6.3.2褪黑素：此药可作为RBD的单一治疗药物，3～12 mg，睡前服用，不但可以改善RBD症状，还可以部分恢复REM期的肌肉迟缓状态，这表明其与氯硝西泮可能作用于RBD病理生理机制的不同环路。目前尚无褪黑素与氯硝西泮疗效比较的相关研究。一般来讲，褪黑素疗效较氯硝西泮弱，副作用也较少(仅有头痛和思睡)，但长期服用会出现不同程度的耐药性。目前多中心开放试验结果表明，褪黑素受体激动剂雷美替胺(作用于MT1和MT2受体)对RBD也可能有效。

6.3.3其他：普拉克索、多奈哌齐、左旋多巴、卡马西平及可乐定的治疗效果评价尚存争议。普拉克索对iRBD可能有效，但对PD-RBD无确切效果。多奈哌齐睡前服用有可能缓解RBD的临床症状，但有引起惊厥的潜在风险。

7 随访与展望

iRBD 作为神经变性病早期潜在的生物学标志，有必要对患者密切随访，及时发现细微的运动症状和认知损害，以启动管理策略，这也是iRBD作为突触核蛋白病前驱期标记物的意义所在。随访期间，应注意突触核蛋白病的运动症状和认知损伤可能随着时间的推移而逐渐显现。在大多数PD-RBD患者，静止性震颤既不是最初，也不是最突出的特征，而面部表情呆滞、语调低沉和手臂摆幅小往往是其最早出现的迹象。iRBD轻度认知损害表现与DLB类似，但相对较轻，其主要特征为执行、视空间和记忆功能损伤，神经心理学测试有助于iRBD的诊断。

由于iRBD与继发性RBD后期的治疗完全不同，因此，明确iRBD的诊断十分重要。目前仍很难通过iRBD表现判断其向何种神经变性病转化，亟需大样本的iRBD研究以对其运动和非运动症状进行分类研究。iRBD作为神经变性病的早期有效标记物，已经激发了人们的迫切希望，将iRBD作为突触核蛋白病演变过程中一个可调控的时间节点，将来进行针对iRBD的神经保护性试验，寻找有效药物延缓iRBD向神经变性病的转化。