超声评估乙型肝炎肝硬化患者抗病毒干预后肝脏血流动力学变化的临床价值

蒋 煊 夏炳兰 柏斗胜

乙型肝炎肝硬化作为临床常见慢性肝脏损害，流行病学调查显示，国内其发病率占乙肝患者的15%，以男性为主，多发于40 ～ 60岁年龄段；其中，代偿期乙型肝炎肝硬化约占66%左右，5年存活率仅占14% ～ 35%[1]。既往报道称肝静脉压力梯度是判断门静脉高压的金标准，但因其操作复杂，价格昂贵，且属于侵入性测量，给患者增加痛苦的同时会产生多种并发症，故其临床应用受限[2]。近几年，有资料显示，肝脏多普勒超声具有无创、简便、价廉等优势，结合微泡造影技术能准确检测肝脏血流动力学变化，而乙型肝炎肝硬化患者门静脉充血指数(Portalvenous congestion index, PV-CI)、肝内循环时间(Hepatic vein-hepatic artery arrival time, HV-HA)等超声参数与肝静脉压力梯度有关，在一定程度上能反映门静脉压力变化，故其临床应用广泛[3]。虽有报道称乙型肝炎患者接受长期抗病毒干预(如拉米夫定等)临床疗效确切，能减少肝细胞癌、肝功能失代偿的发生，延缓肝纤维化、肝硬化进展，但现阶段关于乙型肝炎肝硬化患者长期抗病毒干预对其肝脏血流动力学影响的报道较少[4]。基于此，本文主要深入探究多普勒超声评估长期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者肝脏血流动力学的影响，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

本研究获我院医学伦理委员会批准，纳入2015年8月至2017年8月我院收治的82例乙型肝炎肝硬化患者为研究对象。按照是否接受抗病毒干预，将其分为抗病毒干预组(58例)和非抗病毒干预组(24例)，其中抗病毒干预组男46例，女12例，年龄18 ～ 64岁，平均(48.12 ± 11.30)岁；病程11个月至15年，平均(9.75 ± 2.42)年；肝功能Child-Pugh分级：A级28例，B级20例，C级10例；非抗病毒干预组男16例，女8例，年龄20 ～ 65岁，平均(49.45 ± 11.42)岁；病程1 ～ 16年，平均(10.02 ± 2.60)年；肝功能Child-Pugh分级：A级11例，B级10例，C级3例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)。

二、入选标准

1. 纳入标准

①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中相关诊断标准，食管吞钡X线或内镜检查示食管胃底静脉曲张；上腹部CT可见肝外缘呈结节状隆起，脾大，肝裂增宽；肝穿刺组织或腹腔镜检查确诊为肝硬化；②入组前1个月内未行食管胃静脉曲张内镜下治疗及脾切除、断流手术；③年龄≥18岁；④对本研究知情且签署同意书。

2. 排除标准

①合并严重心血管、肾功能损害、骨髓造血系统等原发疾病及精神疾患；②合并自身免疫性、血吸虫性、酒精性肝硬化，或布加氏综合征、右心衰、代谢障碍性疾病、药物损伤所致肝硬化；③过敏体质或对本研究药物过敏者；④正在服用拉米夫定、阿德福韦酯等抗乙型肝炎病毒药物，或血肌酐>正常上限值1.5倍；⑤妊娠或哺乳期妇女。

三、方法

1. 治疗方法

抗病毒干预组所有患者长期口服一种药物(恩替卡韦、拉米夫定或阿德福韦酯)，存在耐药现象可根据病情及时调整。具体用法：口服恩替卡韦(江西青峰药业有限公司，国药准字H20100141，规格0.5 mg/片)，1次/d，0.5 mg/次；口服阿德福韦酯(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20080034，规格10 mg/片)，1次/d，10 mg/次；口服拉米夫定(湖南千金湘江药业股份有限公司，国药准字H20103481，规格0.1 g/片)，1次/d，0.1 g/次。根据患者具体病情，予以胃镜下静脉曲张治疗、利尿剂等对症治疗，需要注意的是，超声检查前利尿剂停用3 d及以上。非抗病毒干预组不接受核苷(酸)类似物治疗，其他对症治疗同抗病毒干预组一致。两组患者均持续治疗12个月。

2. 检测方法

采用LOGIQ S8型全数字型彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司生产，探头频率2.0 ～ 4.0 MHz)，超声造影采用编码相位翻转技术，机械指数为0.08，以注射用六氟化硫微泡(上海博莱科信谊药业有限责任公司生产，微泡平均直径2.5 μm)为造影剂。所有研究对象进入实验前均禁食6 ～ 8 h，于安静状态下平静呼吸，留取平卧位，行肝及门静脉彩色多普勒检查，明确肝右或肝中静脉，距下腔静脉入口2 cm处行肝静脉多普勒频谱采集，计算肝静脉减振指数(Hepatic vein-dampingindex, HV-DI)，即肝静脉频谱形态中流速最低值/最高值比值。于门静脉左右支以下1 ～ 2cm部位，尽可能减小门静脉长轴与声束夹角，嘱患者平静呼吸，测量门静脉内径(Portal venousdiameter, PVD)、门静脉流速(Portal venous velocity, PVV)，门静脉横截面积除以PVV即为PV-CI。沿着右侧第五肋间隙顺着右侧锁骨中线至腋中线向下至肝下缘，观察肝血管，使肝动脉、门静脉及肝静脉于单切面内同时显示，启动实时双幅超声造影模式，嘱患者平静浅呼吸，肝动脉、门静脉及肝静脉显影后单击冻结键，储存全过程动态影像。回放动态录像，绘制时间-强度曲线，记录造影剂肝动脉到达时间(Hepatic artery arrival time, HAAT)、HVAT，HVAT减去HAAT即为HV-HA，取其平均值为最终结果。所有研究对象均固定由同一位丰富经验的超声医师完成肝脏及门静脉超声检查。

四、观察指标

观察两组超声多普勒血流动力学指标PVD、PVV、PV-CI、HAAT、HV-DI、HVAT、HV-HA变化，并观察抗病毒治疗前后不同Child-Pugh分级患者上述超声多普勒血流动力学指标变化。

五、统计方法

结 果

一、两组超声多普勒血流动力学指标比较

治疗前，两组超声多普勒血流动力学指标PVD、PVV、PV-CI、HAAT、HV-DI、HVAT、HV-HA比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)。治疗12个月后，抗病毒干预组PVV显著高于治疗前(P< 0.05)，PV-CI、HV-DI均显著低于治疗前(P< 0.05)，其他指标与治疗前比较差异均无统计学意义(P> 0.05)；非抗病毒干预组PV-CI、HV-DI均显著高于治疗前(P< 0.05)，PVV、HVAT、HV-HA显著低于治疗前(P< 0.05)，其他指标与治疗前比较差异均无统计学意义(P> 0.05)。抗病毒干预组治疗后PVD、PV-CI、HV-DI显著低于非抗病毒干预组(P< 0.05)，PVV、HAAT、HVAT、HV-HA显著高于非抗病毒干预组(P< 0.05)。见表1。治疗前后两组患者的血流动力学超声多普勒图见图1。

二、抗病毒治疗前后不同Child-Pugh分级患者超声多普勒血流动力学指标比较

经治疗12个月后，抗病毒干预组Child-Pugh A、B、C级患者PVV较治疗前显著升高(P< 0.05)，PV-CI较治疗前均显著降低(P< 0.05)，HAAT、HVAT、HV-HA 较治疗前比较差异均无统计学意义(P> 0.05)；Child-Pugh B级患者PVD 较治疗前显著降低(P< 0.05)，A、C级患者PVD与治疗前比较差异均无统计学意义(P> 0.05)；Child-Pugh A、B级患者HV-DI均显著低于治疗前(P< 0.05)，C级患者HV-DI 较治疗前比较差异无统计学意义(P> 0.05)。Child-Pugh A、B级患者治疗后PVV均显著高于Child-Pugh C级患者(P< 0.05)，HV-DI均显著低于Child-Pugh C级患者(P< 0.05)，其他指标组间两两比较差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

表1 两组超声多普勒血流动力学指标比较

注：*与治疗前比较，P< 0.05。

讨 论

文献报道，慢性乙型肝炎病程呈持续进行性或波动性，表现为不同程度的肝组织坏死、变性及炎症反应，若控制不及时，会发生肝纤维化，最终进展为肝硬化；而长期抗病毒治疗可延缓患者病程进展[6-7]。可见，乙型肝炎肝硬化早期诊断对指导临床早期治疗、改善患者预后具有重要意义，但既往报道中多行肝脏活体穿刺组织学检查，虽是评估肝纤维化的金标准，但肝硬化中纤维化分布相对不均，受肝穿组织标本体积等因素限制，导致结果缺乏可靠性[8]。有资料显示，肝静脉压力梯度是慢性乙型肝炎抗病毒治疗效果的判断指标，尤其是针对肝硬化患者；但肝静脉压力梯度检测为侵入性测量，价格昂贵，存在技术及随访困难，故限制了其临床应用[9]。而多普勒超声联合超声造影技术具备无创、迅速、简便、安全等优势，在判断门静脉高压时肝脏血流动力学变化中能发挥重要作用。

肝脏接受肝动脉、门静脉双重血液供应，一旦肝内存在阻塞门静脉血流因素时，会引起门静脉高压；而出现肝硬化门静脉高压时，肝内阻力增加，门静脉侧支循环大量形成，门静脉入肝血流减少，PVD、PVV、PV-CI均会出现改变。文献报道，PV-CI能反映肝硬化形成过程中PVD及其血流速度变化状况，是评估肝硬化进展的敏感指标，与肝静脉压力梯度呈正相关，以PV-CI > 0.1 cm/s为截断值时，门静脉高压诊断敏感度达95%[10]。肝静脉管壁具有顺应性，正常情况下，肝脏肝静脉波形呈三相波形，即两负波、一正波，而于肝硬化患者中，呈现单相或双相波形。HV-DI可判断肝静脉波形频谱是否异常，评估门静脉高压严重程度，既往报道称其与肝静脉压力梯度有关，若HV-DI > 0.6，则提示门静脉高压严重[11]。有文献报道，HVAT即为开始注射至多普勒信号持续增长大于基线10%以上时间，与肝静脉压力梯度存在直线负相关关系；而HV-HA是评估门静脉压力的敏感指标，若肝病程度加重，则门体静脉、动静脉分流旁路，导致HV-HA明显缩短，当HV-HA<11s为肝硬化时，其敏感性及特异性均达90%[12]。

本研究结果发现，非抗病毒治疗组未接受抗病毒干预，PV-CI、HV-DI、HVAT较治疗前明显恶化，门静脉血流动力学异常加剧，肝静脉频谱波形低平，HV-HA缩短，证实门静脉高压加剧。而抗病毒干预组PVV、PV-CI、HV-DI较治疗前均明显改善，提示门静脉高压明显减轻；而HVAT、HV-HA较治疗前无显著变化，证实抗病毒治疗对伴侧支循环和肝内异常分流的肝硬化门静脉高压无显著影响，究其原因，抗病毒治疗虽可减轻肝组织炎症坏死，延缓或阻止更多肝脏组织向肝硬化进展，但对已进展为肝硬化的组织难以确切改善。另外，Child-Pugh A、B、C级患者抗病毒干预后肝脏超声参数改善情况同抗病毒干预组总体分析结果相似，证实长期核苷(酸)类似物抗病毒治疗，一定程度上能延缓或改善不同Child-Pugh分级肝硬化患者肝脏血流动力学恶化。可见，乙型肝炎肝硬化患者经为期1年的抗病毒治疗后，肝功能得到显著改善，肝内组织炎性反应明显减轻，一定程度上可诱导肝静脉压力梯度下降[13]。有资料显示，外周血血管性血友病因子和可溶性白细胞分化抗原163与门静脉压力相关[14-15]。笔者推测，抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化患者的作用机制，可能诱导肝巨噬细胞激活减弱，从而减轻肝脏炎性反应，纠正内皮细胞功能失衡，调节肝内血管内皮功能，最终改善肝内血流动力学，延缓或改善肝硬化门静脉高压进展。

综上所述，超声检测乙型肝炎肝硬化患者抗病毒干预后肝脏血流动力学明显改善，提示乙型肝炎肝硬化患者应尽早接受长期抗病毒治疗，能延缓肝硬化门静脉高压进展。但本研究仍存在一些不足之处，如样本量偏少，干预时间较短(仅治疗12个月)，未探究患者抗病毒治疗后不良反应及远期疗效，故今后仍需深入调查研究。

表2 抗病毒治疗前后不同Child-Pugh分级患者超声多普勒血流动力学指标比较

注：*与治疗前比较，P< 0.05；#与Child-Pugh A级比较，P< 0.05；△与Child-Pugh B级比较，P< 0.05