桃红四物汤干预新鲜骨折有效性安全性的系统 评价和Meta分析❋

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(1. 通道侗族自治县第二人民医院， 湖南 通道 418500； 2. 湖南中医药大学，长沙 410208； 3. 宁乡市人民医院(湖南中医药大学附属宁乡医院)， 湖南 宁乡 410600)

骨折愈合是一个极其复杂的自然愈合与生物学修复过程，其主要影响因素包括创伤后机体发生的一系列影响骨折愈合局部血液供应的生理生化改变[1]。中医认为主要病机是脉络受损，营血离经，气滞血瘀，脉络不通，其核心是气滞血瘀，而骨折愈合过程是“瘀去、新生、骨合”的过程。促进骨折愈合是指应用某些方法和药物作用于全身和局部，使骨折后的骨组织修复能力增强，在这方面中药治疗骨折已积累了大量的临床经验[2-3]。

桃红四物汤为活血化瘀法治疗骨折的基本方，在中医基础理论下已广泛应用于骨折早期的治疗。相关基础研究也显示，桃红四物汤能调节炎性因子和改善全血黏度等血液流变学指标，从而发挥促进骨折愈合恢复的作用[4-5]。而桃红四物汤治疗骨折的有效性和安全性一直没有严格的系统评价和荟萃分析，不能为临床使用提供基础证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究设计 所有的桃红四物汤干预新鲜骨折的随机对照试验(RCT)包括在内，非随机试验、准实验研究和观察性研究被排除在外。

1.1.2 干预措施 治疗组采用桃红四物汤治疗方案，对照采用安慰剂、西药治疗方案等，2组其他治疗措施完全相同。

1.1.3 研究对象 剔除骨质疏松、骨折前骨折部位，有病变者如骨髓炎、骨结核、骨肿瘤等任何年龄、性别的新鲜骨折患者；研究对象无较严重的系统疾病。

1.1.4 结局指标 有效性指标包括总有效率、骨折临床愈合时间、所有临床症状(疼痛、肿胀、瘀斑、压痛)评分的改善、全血黏度比变化；安全性指标包括副作用和不良事件。

1.2 检索策略

中文检索词为桃红四物汤、骨折，检索的中文数据库包括CNKI(1983～2017)、万方(1990～2017)、维普(1989～2017)、中国生物医学文献数据库(CBM)(1990～2017)；英文检索词为Taohong Siwu Decoction、fracture；检索的英文数据库包括ClinicalTrials.gov、The Cochrane Library (2017年第8期)、Pubmed (1946～2017)、Medline Complete(1990～2017)、Web of Science(1980～2017)、Embase(1974-2017)。

1.3 资料提取

由2名评价员按照纳入标准独立选择研究，按照统一设计的标准化提取表独立提取资料和填写表格并交叉核对，任何分歧通过双方协商或交由第三方独立评价审阅解决，缺乏文献尽量与作者联系获得。数据提取表格一般信息为作者、发表时间、干预措施、病例数、结局指标。

1.4 文献质量评价与数据综合

各临床试验方法学质量评价由2位研究者独立对标题和摘要进行审查，不符合纳入资格的文献被排除在外，无法确定其纳入标准通过联系作者进一步获得全文，如遇分歧通过双方讨论或交由第三方审阅意见解决。偏移风险评估由两位作者独立评估纳入研究的偏倚风险；采用Cochrane协作网提供风险偏差评估工具进行评估，该标准由7个项目与选择偏差组成，即随机序列生成和分配隐藏、实施偏倚(参与者和工作人员的盲法)、测量偏倚(结局评估者的盲法)、随访偏倚(结果数据不完整)、报告偏倚(选择性报告)和其他偏倚。两位作者的任何分歧通过双方讨论或交由第三方审阅解决，直至达成一致意见。

统计分析与评价管理采用cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件，各效应量均以95%CI表示，各纳入研究结果间的异质性采用Q和I2统计量[6]评估异质性。当各研究间有统计学同质性(P>0.1,I2<50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析，各研究间存在统计学异质性(P<0.1,I2>50%)时。通过分析异质性原因[7-8]，再根据纳入研究的特点，尝试亚组分析或采用随机效应模型。当纳入文献足够时，通过倒漏斗图评估报告发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

图1显示，最初检索文献909篇。根据阅读标题和摘要排除非临床研究与非治疗性文献839篇，检索出70篇进行更详细的全文评估，其中50篇不符合纳入标准被排除，最终仅20篇RCTs[9-28]纳入标准,共1776例病人。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献纳入基本特征(表1)

2.3 纳入研究偏倚风险评价

图2、3显示，纳入的20个研究均为随机对照试验，其中4篇文献[9,17-18,22]运用随机数字表法产生随机序列，因此被认为偏倚风险较小，而其他7个研究的随机序列产生不明确，因其未详细说明随机序列的产生，因此评判为偏倚风险不明。所有的20篇研究都未说明分配是否隐藏，因此评判为偏倚风险不明。关于盲法所有研究均未说明，但由于均使用了客观指标，判断结局不容易受到未施盲法的影响，因此这些研究被认为偏倚风险较低。关于结果数据不完整，所有的研究都被判定为低偏倚风险。除1篇报道外[20]，其他研究在选择性报告中评定为低风险。所有研究均无明显的其他偏倚来源，因此其他偏倚项均评定为低风险。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 图4显示，18个研究[9-14,16-17,19-28]在治疗后报道了总有效率。Meta分析结果显示，试验组的疗效优于对照组[RR=1.23，95%CI(1.18,1.28),P<0.00001]。

2.4.2 骨折愈合时间 图5显示，6个研究[16,18,20,24-25,28]在治疗后评估了疼痛评分改善情况，由于异质性较大(P=0.0001，I2=80%)采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组骨折愈合时间较对照组短 [SMD=-1.67，95%CI(-2.13,-1.21),P<0.00001]。

表1 纳入文献的基本特征

注：①总有效率；②骨折愈合时间；③疼痛评分改善；④肿胀评分改善；⑤瘀斑评分改善；⑥压痛评分改善；⑦全血黏度比变化；⑧不良事件

图2 研究的偏倚风险

图3 研究的偏倚风险

图4 总有效率比较

2.4.3 全血黏度比变化 图6显示，5个研究[12-14, 16, 21]在治疗后评估了全血黏度比变化情况，由于异质性较小(P=0.16，I2=40%)采用固定效应模型。Meta分析结果显示，在改善全血黏度比方面，试验组疼强于对照组 [MD=-0.94，95%CI(-0.98,-0.89),P<0.00001]。

图5 骨折愈合时间比较

图6 全血黏度比变化比较

2.4.4 疼痛改善情况 图7显示，5个研究[14-16, 18, 21]在治疗后评估了疼痛评分改善情况，由于异质性较大(P<0.00001，I2=95%)采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组对术后疼痛的改善优于对照组 [MD=1.22，95%CI(0.89,1.54),P<0.00001]。

图7 疼痛改善情况比较

2.4.5 肿胀改善情况 图8显示，5个研究[11-13, 15, 21]在治疗后评估了肿胀评分改善情况，由于异质性较大(P<0.00001，I2=97%)采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组对术后肿胀的改善优于对照组 [MD=1.11，95%CI(0.67,1.55)]。

图8 肿胀改善情况比较

2.4.6 瘀斑改善情况 图9显示，5个研究[11-13, 15, 21]在治疗后评估了瘀斑评分改善情况，由于异质性较大(P<0.0001，I2=84%)采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组对术后瘀斑的改善优于对照组 [MD=0.99，95%CI(0.78,1.20),P<0.00001]。

图9 瘀斑改善情况比较

2.4.7 压痛改善情况 图10显示，5个研究[11-13, 15, 21]在治疗后评估了压痛评分改善情况，由于异质性较大(P<0.00001，I2=100%)采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组对术后压痛的改善优于对照组 [MD=1.52，95%CI(0.69,2.36),P=0.0004]。

图10 压痛改善情况比较

2.4.8 不良事件 图11显示，4个研究[22-23,27-28]报道了不良事件，由于异质性较小(P=0.74，I2=0%)采用随机效应模型。Meta分析结果显示，不良事件发生率试验组低于对照组 [OR=0.19，95%CI(0.07,0.52),P=0.001]。

图11 不良事件

3 讨论

本次系统评价共包括20个随机对照试验，为桃红四物汤组与对照组(西药、常规处理等)的系统评价。Meta分析表明，桃红四物汤对骨折的疗效较好，能缩短骨折愈合时间，且对术后疼痛、肿胀、瘀斑、压痛改善较好。此外，桃红四物汤还能够改善全血比黏度和血流动力学并促进愈合。尽管这这些结果都显示骨折有效，但仍需谨慎对待。因为纳入大部分研究样本量较少，大部分的研究每次试验参与者范围只能在100人以下。因此，迫切需要更多的桃红四物汤治疗骨折的高质量临床研究。在文献检索过程中，虽对诸如Pubmed等英文数据库进行检索，但大部分英文数据库未返回相关的研究，这可能与桃红四物汤干预骨折的临床试验在国外开展较少有关。因此，为向国际推广将桃红四物汤用于新鲜骨折，收集桃红四物汤干预新鲜骨折的临床证据并进行系统评价和Meta分析便显得尤为重要。同时，因检索过程中获得的英文文献等非中文文献较少，且所获得的外文文献与纳入排除标准不符，本次分析采纳的均为中文文献；由于中文文献的临床试验多在国内开展，致使临床试验的结果多来自于中国人，这可能会对证据的适用范围有所影响。如桃红四物汤更适用于亚洲人或中国人等。此外，在纳入的试验中还有不明偏倚风险、不可避免的安慰剂效应、干预作用的总体估计被夸大、分配隐藏不足、缺乏盲法、主观结果分析等问题。同时研究由于没有采用安慰剂对照组，因此也无法排除安慰剂效应。最近的1项安慰剂效应研究表明，生长激素和皮质醇等生物化学参数比胃和肺功能等物理参数有更少的安慰剂效应[29]；由于本次Meta分析中相关生化结果较少，因此需要更多这方面结果的研究。

关于安全性，有4项研究提及不良事件。Meta分析结果显示，不良事件发生率试验组低于对照组，因此基于目前证据可以认为，桃红四物汤是相对安全的治疗措施，但其安全性不能完全被保证，综上所述，未来的相关临床研究应扩大样本量(如受试者大于1000人)，采用更加标准规范的随机序列生成方法(如随机数字表法、计算机生成随即序列法)和分配隐藏方法，采用规范的双盲法并增加安慰剂组，临床疗效评价应采取客观性指标，以尽可能地降低偏倚，加强对不良反应的监测与报告等，以期能够获得质量更高的临床研究，从而通过循证医学的方法得出对中医药有利的证据并得到国际认可。

中药内服治疗骨折在我国已有悠久的历史，至今仍在广泛使用。本系统评价纳入的研究大多在近5年开展，说明中医药治疗骨折越来越受到重视。骨折经手术治疗恢复了骨折的连续性，并为血供系统的恢复创造了外部条件。但由于骨折造成血管损伤、 血流缓慢、血液的高凝状态等因素激活了凝血过程，对血液微循环构成了一定影响，亦影响骨折的愈合。在促进骨折愈合、改善血液循环方面，中医具有独特优势。中医基础理论认为，骨折主要是气滞血瘀同时并见，即伤气血、成瘀血的理论。因此骨折早期，主张用行气活血散瘀法治疗。在损伤早期骨折后，由于脉络受损，气血凝滞，阻塞经络，不通则痛；骨折中期，损伤诸症经过初期治疗肿胀消退，疼痛感轻，但瘀肿虽消未尽，断骨虽连未坚，故中期宜接骨续筋，辅以活血化瘀；骨折后期由于损伤日久，正气必虚，以补肝肾、养气血为重。关于血瘀证的机制，目前比较统一的认识是各类血瘀证均有血液流变学改变，即血瘀的本质是血液处于“高浓、黏、凝”状态，其黏性异常、凝聚性增高，从而导致血流缓慢、微循环瘀滞而出现血瘀证[30]。桃红四物汤由四物汤化裁而来，由当归、川芎、赤芍、生地加入桃仁、红花组成。方中当归甘温入肝心脾，活血生血为血中之气药；川芎辛温入手足厥阴，化瘀行滞，行血中之气；生地、赤芍取其凉血活血、散瘀结之效，六药相合有活血、祛瘀、生新之功效，使营卫恢复，周流无阻。桃红四物汤同时作为活血重要代表方剂，是历代伤科专著所载治伤方剂，无不在此方基础上加减化裁治疗骨折。现代药理研究表明，当归[31]及主要成分阿魏酸钠具有抗血小板聚集、血检形成、抗脂质过氧化和提高机体免疫功能作用。桃仁中的单体成分[32]对心血管保护、神经保护、免疫调节、抗肿瘤以及肝肾保护方面均有重要的作用。红花提取物及单体[33]提取物红花具有抗血小板、增加冠脉灌流、改善心肌能量代谢作用、改善微循环等多方面的心血管药理活性；赤芍[34]含有丰富的普类化合物，具有抑制血小板和红细胞聚集、抗凝和抗血栓、抗动脉粥样硬化、保护心脏和肝脏、抗肿瘤等作用，具有广泛的药理活性；桃红四物汤可能通过上述现代药理学机制改善局部微循环状态，促进局部血肿的吸收与机化，减轻炎症反应，改善临床症状体征，使局部供氧及各种营养物质能够迅速进入骨折局部，为骨折修复创造条件，促进骨折愈合。

综上所述，由于目前临床证据的报道不足，临床对新鲜骨折用桃红四物汤仍需谨慎。但基于目前证据，可以认为桃红四物汤干预新鲜骨折具有较好的疗效和安全性。