121例二线抗结核药品不良反应分析

高利臣，曹仕鹏，鲁 虹，2，李 玲，2，李红丽，罗亚春

（1长沙市中心医院，湖南 长沙 410004；2长沙市肿瘤研究所，湖南 长沙 410004；3湖南科技大学生命科学学院，湖南湘潭 411201；4湖南医药学院，湖南 怀化 418000）

结核病是严重威胁人类健康的公共卫生问题，采用抗结核药品的化学治疗是控制结核病的主要手段［1－2］。目前，临床常用的二线抗结核药品有丙硫异烟胺片、对氨基水杨酸异烟肼片、硫酸阿米卡星注射液、莫西沙星（片、注射液）和左氧氟沙星（胶囊、注射液）等，由于疗程长，多需联合用药，导致治疗中常出现药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）而影响治疗进程、治疗效果及用药安全［3－5］。本文引用长沙市中心医院2017年二线抗结核药品ADR报告，并对其进行统计、分析，探寻二线抗结核药品所致ADR分布规律和特点，为临床合理、安全及有效用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例纳入及排除标准 病例纳入标准：（1）入选病例为二线抗结核药品抗结核治疗；（2）引起ADR可疑药品中包含二线抗结核药品；（3）入选病例为该院2017年度ADR报告汇总病例。排除标准：（1）补充材料后确认非二线抗结核药品引发ADR的情况；（2）不能判定为二线抗结核药品引发ADR的其他情况。

1.2 ADR相关定义 （1）ADR定义：是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。（2）ADR报告：是指ADR的发现、报告、评价和控制的过程。（3）新的ADR：是指药品说明书中未载明的不良反应。（4）药品严重ADR：是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应。①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。（5）ADR累及器官系统部位损害定义：是指患者在二线抗结核药品抗结核治疗过程中出现可疑ADR反应，并产生患者全身性（包括皮肤及其附件）、中枢及外周神经系统、消化系统、血液及造血系统、代谢系统、肝或泌尿生殖系统等部位损伤的临床反应。

1.3 ADR判定标准 根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，按“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价”6级分类，可疑即报告。见表1。

表1 ADR与临床用药相关性的判定标准Table 1 Criteria for the correlation between ADR and clinical use of drugs

1.4 涉及ADR二线抗结核药品用药信息 二线抗结核药品ADR报告中的可疑药品共涉及7种二线抗结核药品，见表2。

表2 二线抗结核药品发生ADR的药品用药信息Table 2 Application information of second-line anti-TB drugs resulting of ADR

1.5 数据分析 应用SPSS 23.0软件对数据资料进行描述性分析。

2 结果

2.1 基本情况 在报告的二线抗结核药品ADR中，121例患者男性72例（59.50%），女性49例（40.50%）；年龄为15～98岁，其中＞60岁者占57.85%。ADR患者的性别与年龄分布情况见表3。2.2 ADR的药品剂型及给药途径分布 引发121例患者ADR的二线抗结核药品剂型中，主要是注射剂，其中静脉滴注77例，占63.64%；鞘内给药2例，占1.65%；静脉注射1例，占0.83%。由口服制剂引起者41例，占33.88%。

表3 二线抗结核药品发生ADR患者的性别与年龄分布Table 3 Distribution of gender and age of patients with ADR due to use of second-line anti-TB drugs

2.3 ADR的药品种类及构成比 121例患者ADR报告中，可疑药品共涉及7种二线抗结核药品，分别是丙硫异烟胺片、对氨基水杨酸异烟肼片、硫酸阿米卡星注射液、盐酸莫西沙星片、盐酸莫西沙星注射液、盐酸左氧氟沙星胶囊和盐酸左氧氟沙星注射液。引发患者ADR的药品主要为莫西沙星（31.40%），其次为左氧氟沙星（23.96%），详见表4。2.4 ADR累及的器官系统及其主要临床表现 使用二线抗结核药品的患者，121例ADR中最容易发生的ADR以全身性损害（包括皮肤及其附件损害）为主，占ADR报告的53.91%；其次是中枢及外周神经系统损害，占ADR报告的17.19%。ADR累及的器官系统及其主要临床表现见表5。

表4 121例二线抗结核药品ADR患者可疑药品使用情况及构成比Table 4 Application and constituent ratios of second-line anti-TB drugs used by 121 patients with ADR

表5 使用二线抗结核药品的患者ADR累及的器官系统及其主要临床表现Table 5 Organ system and main clinical manifestations involved in ADR in patients receiving second-line anti-TB drugs

2.5 不同药品ADR累及的器官系统 121例ADR患者中，最容易发生ADR的二线抗结核药品是莫西沙星和左氧氟沙星，所诱发的ADR涉及全身性（包括皮肤及其附件）、中枢及外周神经系统、消化系统、代谢系统、血液及造血系统。其中以全身性损害为主，50例，占ADR全身性损害的72.46%，占ADR器官系统损害的39.06%；其次是中枢及外周神经系统损害，20例，占ADR中枢及外周神经系统损害的90.91%，占ADR器官系统损害的15.63%；再次是消化系统损害，16例，占ADR消化系统损害的94.12%，占ADR器官系统损害的12.50%。不同药品所致ADR累及的器官系统损害情况见表6。

表6 使用不同二线抗结核药品所致ADR累及的器官系统损害情况（例）Table 6 Organ system damage involved in ADR resulting from use of different second-line anti-TB drugs（No.of cases）

2.6 ADR的类型及转归 121例ADR患者中，新的严重的ADR者1例，为盐酸莫西沙星片引起患者血小板减少，停药后血小板恢复正常，患者好转；严重的ADR者8例，分别为盐酸左氧氟沙星注射液、硫酸阿米卡星注射液和对氨基水杨酸异烟肼片引起的3例高热，盐酸莫西沙星注射液和硫酸阿米卡星注射液引起的2例过敏性休克，盐酸莫西沙星引起的2例精神症状及硫酸阿米卡星注射液引起的1例肾功能损害，经停药对症处理，患者均好转和痊愈；一般的ADR者112例。121例ADR患者中，痊愈和好转占97.52%。见表7。

表7 121例ADR患者ADR的类型及转归Table 7 Types and prognosis of ADR in121 patients with ADR

3 讨论

ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应［6］。在121例二线抗结核药品ADR患者中，男性多于女性，比例为1.47∶1，基本上与结核病患者的男女比例一致（男女性别比为1.5～2.1∶1）［7］，可能与男性结核病的发病率较高有关［8］。究其原因，可能是男性承载的社会和经济压力大，感染发病机会多，出现的ADR也随之增多；也可能与女性体内药动学的差异及其生理周期等相关［9］。随着我国人口老龄化，老年结核病患者明显增加［10］。本资料显示，＞60岁的ADR患者70例，占ADR报告的57.85%。老年结核病患者因生理老化，各系统功能衰退，机体耐受性差，对抗结核药物的吸收和代谢能力降低，故ADR发生率高［11－13］。

本研究中，导致ADR发生最多的药物剂型是注射剂，其中由静脉滴注引起者77例。严重的ADR有9例，包括2例中枢及外周神经系统反应，3例高热，2例过敏性休克，1例肾功能受损，1例血小板减少。虽然全部ADR患者都有好的临床转归，但是注射用药较口服用药者有更高的危险性，在临床使用的时候，需进行ADR实时监测和主动干预，并及时作出应对措施。导致ADR较多的药品是莫西沙星和左氧氟沙星，分别占ADR报告的31.40%和23.96%。因氟喹诺酮类药物既可以口服、肌内注射、静脉注射，也可以进行局部用药，因此，其ADR在全身和局部均可以发生［14］，主要引起全身性（包括皮肤及其附件）、中枢及外周神经系统、代谢、肝脏、血液及造血等系统的ADR。

在121例ADR中，过敏性症状排第一，临床表现包括皮肤瘙痒、皮疹、斑丘疹、过敏性皮炎、过敏性休克等。二线抗结核药物产生的ADR主要是以药物及其代谢产物作为半抗原物质，在体内与蛋白质结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，发生过敏反应，药疹、药物性肝炎、血液系统损害等均可能与过敏反应有关［15－17］。中枢及外周神经系统损害排第二，主要由莫西沙星和左氧氟沙星引起，临床表现包括头晕、胡言乱语、兴奋、耳鸣、幻觉、视物旋转、意识模糊、四肢抽搐、烦躁不安、睡眠差等。消化系统损害排第三，也主要由莫西沙星和左氧氟沙星引起，临床表现包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、纳差、胃部不适等。

综上所述，临床常用二线抗结核药品ADR以老年患者居多，其中莫西沙星和左氧氟沙星ADR发生率较高，主要以全身性损害和中枢及外周神经系统损害为主。二线抗结核药品ADR损害常涉及多个器官系统，临床表现多种多样。在二线抗结核药品使用过程中，临床医生、药师、护理人员均需做好临床监测，一旦出现ADR症状，须及时停药，采取适当应对措施处理ADR症状，以保证二线抗结核药品临床使用的合理性和安全性。