进展期远端胃癌行扩大淋巴结清扫术的研究进展

综述 审校

根据日本胃癌治疗指南，对于临床分期为cT2以上及淋巴结阳性（cN+）胃癌患者，应该实施标准的D2根治术。全胃切除D2手术清扫范围包括1～7组、8a、9、10、11p、11d、12a组区域淋巴结，肿瘤侵犯食管时，D2手术还包括19、10、110和111组淋巴结清扫；远端胃切除术D2清扫包括1、3、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a组淋巴结［1］。荷兰一项15年随机临床试验结果表明，国际上就D2根治术作为胃癌标准手术已达成共识［2］，日本的9501临床研究则否定了预防性腹主动脉旁淋巴清扫的价值［3］。尽管如此，扩大淋巴结清扫在进展期胃癌中的意义依然存在争议［4-8］。目前扩大淋巴结清扫主要集中在肠系膜上静脉旁淋巴结（14v）、腹主动脉旁淋巴结（16a2/b1）以及胰头后淋巴结（13）。

1 肠系膜上静脉旁淋巴结清扫

肠系膜上静脉旁淋巴结，即第14v组淋巴结，位于胰腺下缘，肠系膜上静脉根部，解剖学上与第6组淋巴结相邻，并接受该组淋巴结引流，然后进一步引流至腹主动脉旁淋巴结。第13版《日本胃癌处理规约》中14v组淋巴结是胃癌的区域淋巴结，远端胃切除时D2淋巴结清扫范围包含对14v的清扫。第14版“规约”及第3、4版《日本胃癌治疗指南》基于回顾性研究中14v阳性患者预后差，D2清扫范围不再包括对14v组淋巴结的廓清，但同时又指出第6组淋巴结明显转移的患者，行第14v清扫有可能获益［9-10］。

韩国一项回顾性研究［11］显示14v组淋巴结转移率为6.6%，进一步分层显示早期胃癌14v转移率仅0.6%，而T4a和T4b期患者14v转移率分别高达11.2%和22.9%，N3a期和N3b期14v转移率分别为11%和40.5%（表1）。生存分析显示，14v转移组和未转移组预后存在显著性差异，14v阳性患者比Ⅳ期14v阴性患者生存率低（P=0.006），该研究认为14v淋巴结转移和远处转移同样是预后不良的危险因素，14v组淋巴结不应作为胃癌区域淋巴结。日本的一项研究分析了2 513例胃癌患者资料［12］，表明305例患者存在14v转移，总体转移率为12.1%，其中早期胃下部癌患者14v转移率为2.1%，而进展期胃下部癌转移率高达19.7%（表1）。第6、5及2组淋巴结转移是影响14v转移的独立危险因素，其中第6组淋巴结状态预测14v转移的假阴性率仅为1.9%，第6组淋巴结转移患者，14v转移的概率高达24.2%。5年生存率14v转移患者为11.9%，显著低于14v未转移患者的39.3%（P＜0.000 1），进一步分析发现14v转移但16组淋巴结未转移患者，根治性切除后5年生存率可达17.5%。因此，该研究认为，尽管14v阳性患者预后较差，但对部分患者行14v清扫有可能改善预后。Eom等［13-14］发现D2根治术联合第14v组淋巴结清扫可以显著提高临床分期Ⅲ/Ⅳ期的胃中下部癌患者生存，并且第14v淋巴结清扫组患者局部复发率显著低于未清扫组（6.5%vs.15.3%，P=0.018），第14v组淋巴结清扫改善患者预后可能与减少肿瘤残留、降低局部复发率有关。Abe等［15］报道了1例早期胃癌伴有2个第6组淋巴结转移，行D1+淋巴结清扫术后4个月出现第14v组淋巴结复发，该患者再次接受14v组淋巴结切除，随访5.5年时依然无复发。上述日本、韩国的研究数据显示，14v组淋巴结整体转移率较低，可能与其早期胃癌比例较高有关，而进展期尤其是T4期远端胃癌14v转移率为10%以上，6组淋巴结阳性不伴有远处转移患者，行14v清扫可能获益。

研究显示，第14v组淋巴结具有较高的转移率，朱海涛等［16］报道进展期胃癌第14v组淋巴结转移率高达56%，主张术中对14v组淋巴结进行活检，认为活检阳性是扩大清扫的相对指征。徐克峰等［17］对53例胃下部癌患者的研究发现，第14v组淋巴结的转移率为17.0%，对常规病理检测阴性者行微转移研究，发现微转移率高达29.5%。Liang等［18］研究显示，14v组淋巴结总体转移率为18.5%，Ⅰ期和Ⅱ期转移率分别为0和1.6%，Ⅲb和Ⅲc期患者转移率高达20.5%和32.2%（表1），对Ⅲb和Ⅲc期患者行D2+14v清扫可以改善患者生存（表2）。另一项研究显示［19］，第4和6组淋巴结转移是14v转移的高危因素，14v转移和未转移患者3年生存率分别为42.9%和70.3%（P＜0.001），14v转移是Ⅲ期患者的独立预后因素，伴有14v组淋巴结转移的患者预后不良，虽然行D2+14v根治性清扫，其预后与无14v转移的Ⅲc期患者预后相当。中国胃癌患者绝大多数为进展期，因此14v组淋巴结有较高的转移率，14v清扫可以减少肿瘤残留、降低局部复发率，改善患者预后，此外14v组淋巴结是否转移与患者预后相关，明确14v组淋巴结状态有助于预后评估。

鉴于目前尚缺乏前瞻性研究证实第14v组淋巴结清扫可以提高患者生存率，且第14v组淋巴结阳性患者清扫后长期生存病例并不少见，故临床上有必要选择合适的病例进行第14v组淋巴结清扫。第14v组淋巴结的清扫仍然是胃癌外科中需不断探索的课题。目前进展期胃中下部癌患者排除远处转移，术中探查多组淋巴结可疑转移，尤其是第6组淋巴结已有转移或14v组淋巴结肿大、可疑转移者可行第14v组淋巴结清扫，以减少肿瘤残留，达到根治目的。

表1 第14v组淋巴结转移率与T分期关系 n（%）

表2 第14v组淋巴结清扫可以改善Ⅲb和Ⅲc期患者预后

2 腹主动脉旁淋巴结清扫

腹主动脉旁淋巴结（para-aortic lymph nodes，PAL）进一步可分为4组，即第16a1组-主动脉裂孔淋巴结；第16a2组-腹腔干上缘至左肾静脉下缘之间腹主动脉周围淋巴结；第16b1组-左肾静脉下缘至肠系膜下动脉上缘之间腹主动脉周围淋巴结；第16b2组-肠系膜下动脉上缘至腹主动脉分叉之间腹主动脉周围淋巴结。目前胃癌扩大淋巴结清扫中具有争议的主要是16a2和16b1组淋巴结。日本随机对照试验JCOG9501对比了进展期胃癌行标准D2手术和D2+腹主动脉旁淋巴结清扫（para-aortic nodes dissection，PAND）的区别［3］，结果两组患者围手术期死亡率（0.76%vs.0.77%）和5年生存率（69.2%vs.70.3%）均无显著性差异，而D2+PAND患者并发症明显高于D2手术组（28.1%vs.20.9%），该研究否定了PAL清扫的价值（表3）。然而该研究纳入标准要求术前影像学检查腹主动脉旁无肿大淋巴结，尽管如此，术后病理证实PAL的转移率达8.5%（22/260），而N0和N1期患者占到了24.6%。鉴于JCOG9501临床试验中PAL转移率较低且N0和N1期患者比例高，不少学者认为PAND的效果可能被限制。因此，JCOG9501临床试验仅证实临床无PAL转移患者预防性行PAND较标准D2手术并不能改善患者生存。

临床上接受D2+PAND的PAL转移胃癌患者中不乏长期生存者［20-22］，甚至有报道D2根治术后PAL局限性复发，再次行PAND手术获得长期生存［23］。日本的一项回顾性研究［24］分析了178例PAL转移胃癌患者的资料，结果发现PAL阳性患者T4期比例为68.5%，93.8%患者为N3期，这组患者总体5年生存率为13.0%，而转移淋巴结数≤15枚的非BorrmannⅣ型患者5年生存率可达28.6%，Ⅱ期和Ⅲ期患者5年生存率为60.0%和21.1%，显著高于Ⅳ期（6.5%）。该研究肯定了PAL治疗性清扫的价值，认为D2+PAND根治性切除在特定患者中可以获益。我国一项研究［25］纳入了165例术前CT或术中探查发现1～3枚PAL可疑转移的胃癌患者，根据是否进行PAL清扫，分为PAND组（72例）和非PAND组（93例），结果PAL清扫患者5年生存率为43.7%，显著高于未清扫组的31.8%（P=0.044，表3），分层分析显示PAL清扫可以提高T3和T4a期患者5年生存率。该研究认为D2联合治疗性腹主动脉旁淋巴结清扫对T3/T4进展期胃癌伴1～3枚PAL转移患者可能获益。梁月祥等［26］研究发现，N3期胃癌患者PAL转移率达34.1%，D2+PAND较D2可以提高N3期患者5年生存率（26.9%vs.16.6%，P＜0.05，表3）。国内普遍认为进展期胃癌D2+PAND对特定患者可能带来生存获益，这与PAL具有较高的转移率有关，对于未合并其他远处转移者行PAND可减少肿瘤残留，提高根治性切除率。

表3 腹主动脉旁淋巴结清扫对患者生存预后的影响

近年来有研究证实，对局限性PAL转移胃癌患者术前行新辅助化疗，再行D2+PAND可获得较好预后。同时，日本胃癌治疗指南（第4版）认为，局限于16a2和16b1区PAL转移的胃癌患者，在排除其他无法根治因素时，D2+PAND虽可获得R0切除，但这组患者预后依然较差，术前新辅助化疗后行D2+PAND有可能为患者带来生存获益［27］。目前对于PAL清扫普遍认为，预防性清扫并不能改善患者生存，应该避免；对于不存在远处转移等非治愈性因素的PAL可疑转移的胃癌患者，应行新辅助化疗，化疗方案包括S1+CDDP、Xelox、DCF及其衍生方案，化疗有效患者可行D2+PAND以期获得R0切除并改善生存。

3 胰头后淋巴结清扫

第13组淋巴结即胰头后淋巴结，位于胰头后方沿胰十二指肠后动脉分布，与第12b组淋巴结相邻，其解剖部位比较孤立，转移规律特殊，目前关于第13组淋巴结转移及清扫的研究较少。有文献报道［28-29］胃癌第13组淋巴结转移率约为10%，微转移率约为25%，进展期胃下部癌发生十二指肠浸润时，第13组淋巴结转移率可达23.9%。第13组淋巴结清扫能否获益，目前尚缺乏前瞻性研究证实。Sasako等［30］采用治疗指数来评估淋巴结清扫的价值，治疗指数被定义为该组淋巴结转移率×该组淋巴结转移患者5年生存率，该指标能较好反映淋巴结清扫价值。日本一项回顾性研究［29］纳入395例进展期胃癌患者，其中伴有十二指肠浸润131例、无浸润者264例，分析显示十二指肠浸润患者第13组淋巴结转移率明显高于无十二指肠浸润患者（23.9%vs.7.0%，P＜0.000 1），第13组淋巴结转移患者5年生存率为17.5%、治疗指数可达4.19，与第二站淋巴结（9、11p）的治疗指数相当，该研究认为第13组淋巴结清扫可以改善进展期胃癌伴十二指肠浸润患者生存。Kakeji等［31］研究发现胃癌伴有十二指肠浸润时，第一、二站淋巴结转移率较高，同时部分第三站淋巴结也易受累，95例伴有十二指肠浸润的胃癌患者根治性切除后5年生存率达35.4%，该研究认为进展期胃癌伴有十二指肠浸润者，根治性胃切除的同时应该切除3～4 cm的十二指肠并清扫第一、二、三站淋巴结。近期日本一项研究［32］显示胃癌伴十二指肠浸润时第13组淋巴结转移率为26.7%，根治性切除后5年生存率为25.4%，治疗指数为6.8，与9、7组淋巴结治疗指数相当，该研究认为胃癌伴十二指肠浸润时，D2联合12b、13、14v、16a2及16b1淋巴结清扫可能获益。以上研究可见十二指肠浸润是第13组淋巴结转移的高危因素，对伴有十二指肠浸润的进展期远端胃癌，行第13组淋巴结清扫可获得较好生存。

彭根等［33］对72例行D2+第13组淋巴结清扫的胃癌患者进行研究，发现第13组淋巴结转移率为20.8%（15/72），淋巴结分期和组织学类型是影响第13组淋巴结转移的独立危险因素，第13组淋巴结转移患者3年生存率仅为13%，而未转移者3年生存率可达73%，差异具有统计学意义（P＜0.05），进一步配对72例仅行D2清扫的患者作为对照组，发现D2联合第13组淋巴结清扫并不延长手术时间、增加术中出血量及手术相关并发症，尽管3年生存率的比较差异无统计学意义（63%vs.57%，P＞0.05），但D2联合第13组淋巴结清扫组较单纯D2清扫组预后有所改善。辛海荣等［34］认为第13组和12b组淋巴位置特殊，若淋巴结肿大或转移便会直接压迫胆总管，导致阻塞性黄疸，引起肝、肾功能衰竭，在一定程度上降低胃癌患者整体生存率，其研究显示进展期胃窦癌D2根治术后梗阻性黄疸发生率达15.3%（31/202），44例行D2联合第13、12b及12p组淋巴结清扫的患者中尽管第13组淋巴结转移率为0，但9例患者第13组淋巴结呈反应性增生（20.5%），这种反应性增生可能与微转移或即将发生转移相关，并建议对进展期胃窦癌常规清扫第13、12b及12p组淋巴结，以减少该区域局部复发，预防术后梗阻性黄疸的发生，以提高患者生存率。Shen等［28］的研究亦证实行第13组淋巴结清扫可以减少因其转移导致的梗阻性黄疸的发生率。一项研究［35］显示，第13组淋巴结转移率为9.0%（9/100），第13组淋巴结清扫组和未清扫组5年生存率分别为46.0%和36.5%，差异具有统计学意义（P＜0.05），分层分析显示Ⅱ～Ⅲ期患者清扫组总体生存率仍高于未清扫组，清扫组第13组淋巴结阴性患者5年生存率亦显著高于未清扫组（P＜0.05），认为行第13淋巴结清扫可以清除潜在微转移灶，使患者复发及转移率降低，从而改善预后。第13组淋巴结解剖位置特殊，虽整体转移率不高，但一旦复发易引起梗阻性黄疸，进而影响患者生存。而伴有十二指肠浸润者，第13组淋巴结具有较高的转移率，清扫后可降低患者的复发率、提高根治性切除率，进而改善预后。

日本胃癌分类指南（第3版）中，第13组淋巴结受累定义为M1，而第3、4版《日本胃癌治疗指南》同时指出，肿瘤侵犯十二指肠时行包括第13组淋巴结清扫的D2手术（D2+第13组）可能是治愈性胃切除的手术选择［1，9-10］。鉴于目前多项回顾性研究均证实胃癌伴十二指肠浸润时，第13组淋巴结具有较高的转移率，清扫并未增加并发症，并且有可能生存获益。对于进展期胃下部癌伴十二指肠受累者，可预防性打开Kocher切口，探查第13、12b组淋巴结有无肿大，发现该区淋巴结肿大、可疑转移者，应予以清扫。

4 结语

尽管D2淋巴结清扫是目前进展期胃癌淋巴结清扫的标准术式，亦有多项回顾性研究证实D2+扩大清扫对特定患者有可能带来生存获益。如何确立更为合适的淋巴结清扫范围依然是胃癌外科的研究热点，扩大淋巴结清扫的适应证及能否带来临床获益仍需更多前瞻性研究来证实。目前随着新辅助化疗的实施，对于局部晚期胃癌新辅助化疗联合D2+扩大淋巴结清扫有可能成为新的治疗模式。