不同剂量噻托溴铵治疗COPD合并支气管扩张的近远期疗效观察

穆东浩

慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并支气管扩张是常见的呼吸系统疾病，临床以浓痰、咯血、肺部反复感染及肺功能下降为主要表现，严重影响患者生活质量。目前，沙美特罗作为选择性长效β2受体激动剂，已成为COPD临床稳定期的常规用药[1]，噻托溴铵是近年来用于临床的新型胆碱能支气管扩张药，目前临床已有关于沙美特罗联合噻托溴铵用于COPD合并支气管扩张治疗的报道[2，3]，但关于噻托溴铵用药剂量的研究较少。本研究纳入120例稳定期COPD合并支气管扩张患者作为研究对象，探讨不同剂量噻托溴铵用于COPD合并支气管扩张患者的近远期疗效，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月～2016年1月经我院内科治疗后处于稳定期的COPD合并支气管扩张患者120例作为研究对象，分为三组，各40例。A组男23例，女17例，平均年龄（50.32±10.87）岁，平均病程（3.46±1.37）年；COPD分级：Ⅰ级25例，Ⅱ级15例；合并症：高血压9例，冠心病7例；吸烟史19例。B组男21例，女19例，平均年龄（52.18±11.06）岁，平均病程（3.53±1.28）年；COPD分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级18例；合并症：高血压10例，冠心病6例；吸烟史24例。C组男女各20例，平均年龄（51.69±9.94）岁，平均病程（3.60±1.32）年；COPD分级：Ⅰ级19例，Ⅱ级21例；合并症：高血压8例，冠心病9例；吸烟史20例。三组患者性别、年龄、病程、COPD分级、合并症及吸烟史均无显著性差异（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准所有患者均符合2013版COPD诊治指南[4]，且签署知情同意书。排除合并有严重心、肝、肾、造血系统及神经系统疾病者，治疗前已有全身感染疾病病史者，对噻托溴铵、沙美特罗替卡松治疗药物过敏者及精神意识障碍者。

1.3 治疗方法和观察指标

1.3.1 治疗方法 三组均根据临床症状给予氨茶碱（0.2g/次，2 次 /d）或氨溴索（30mg/次，3 次 /d）行平喘祛痰治疗，并戒烟。A组给予吸入沙美特罗替卡松（Glaxo Operations UK Limited 公司提供，批准文号：H20140165），50μg沙美特罗 +100μg丙酸氟替卡松，2次/d。B组给予沙美特罗+小剂量噻托溴铵（浙江仙琚制药股份有限公司提供，国药准字H20090279），沙美特罗用法同A组，噻托溴铵吸入，18μg/次，1次/d。C组给予沙美特罗+大剂量噻托溴铵，沙美特罗用法同A组，噻托溴铵吸入，36μg/次，1次/d。三组均连续干预6个月。

1.3.2 观察指标 在治疗结束时评定疗效，显效：临床症状消失，肺部呼吸音正常，痰量减少≥70%；有效：临床症状显著改善，肺部罗音减少，30%≤痰量减少＜70%；无效：临床症状和体征无显著变化。以（显效+有效）计算总有效率。记录三组患者治疗前（T1）、治疗结束后6个月（T2）及治疗结束后12个月（T3）时 6min步行试验（6MWT）、呼吸困难评分、第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1/FVC。呼吸困难评分根据改良英国医学理事会呼吸困难指数进行评估[5]，记录治疗期间不良反应发生情况和治疗结束后随访期间不良事件发生情况，将治疗结束后再次出现COPD急性加重定义为不良事件。

1.4 统计学方法选用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以±s表示，组间比较行t检验，计数资料以%表示，组间比较行χ2检验，无事件生存率采用Kaplan Meier生存曲线描述，组间比较采用Log Rank卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组疗效比较C组显效率显著高于A、B组（P＜0.05），三组总有效率无显著性差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 三组6MWT结果和呼吸困难评分比较随访期间，A组失访2例，B组失访1例，C组无失访病例，3组均无死亡病例。三组T2、T3时6MWT显著高于T1时（P＜0.05），呼吸困难评分显著低于T1时（P＜0.05）。C组T2、T3时6MWT显著高于A、B组（P＜0.05），呼吸困难评分显著低于 A、B 组（P＜0.05）。见表2。

2.3 三组肺功能比较三组T3时FEV1、FVC及FEV1/FVC均显著高于T1时（P＜0.05），B、C组T2时FVC和FEV1/FVC显著高于A组（P＜0.05），B、C组T2时间各指标无显著性差异（P＞0.05），C组T3时各指标显著高于A、B组（P＜0.05）。见表3。

2.4 三组安全性比较A、B、C三组治疗结束后出现COPD急性加重分别为11、5、3例，三组累积不良事件发生率差异显著（Log Rankχ2=7.077，P=0.029），出现COPD急性加重患者给予氧疗和口服泼尼松龙30～40mg/d处理，并根据药敏试验结果给予抗生素干预，患者症状均得到缓解，三组均未出现死亡病例。治疗期间A组恶心呕吐3例，口干1例，不良反应发生率为10%，B组恶心呕吐2例，口干6例，不良反应发生率为20%，C组恶心呕吐2例，口干8例，不良反应发生率为25%，三组不良反应发生率无显著性差异（χ2=1.250，P=0.535）。见图1。

表1 三组疗效比较 [n（%）]

表2 三组6MWT和呼吸困难评分比较 （±s）

表2 三组6MWT和呼吸困难评分比较 （±s）

注：与A 组比较，*P＜0.05；与B 组比较，#P＜0.05；与同组T1时比较，&P＜0.05

组别 6MWT（m）呼吸困难评分（分）T1 T2 T3 T1 T2 T3 A 组（n=38） 204.17±16.52 236.69±38.01& 284.42±34.32& 3.05±0.62 2.72±0.44& 1.85±0.36&B 组（n=39） 197.48±18.06 252.64±28.85*& 302.25±28.55*& 3.10±0.58 2.31±0.48*& 1.37±0.41*&C 组（n=40） 202.31±17.73 268.92±30.24*#& 320.08±36.13*#& 3.13±0.54 2.03±0.37*#& 0.96±0.32*#&F 2.854 16.584 25.073 0.902 8.524 21.974 P 0.093 0.000 0.000 0.313 0.039 0.000

表3 三组肺功能比较（±s）

表3 三组肺功能比较（±s）

注：与A 组比较，*P＜0.05；与B 组比较，#P＜0.05；与同组T1时比较，&P＜0.05

组别 FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%）T1 T2 T3 T1 T2 T3 T1 T2 T3 A组（n=38） 1.27±0.43 1.38±0.46 1.53±0.42& 2.03±0.37 2.14±0.45 2.51±0.41& 58.14±5.54 63.07±6.22& 70.11±8.23&B组（n=39） 1.31±0.39 1.43±0.42 1.62±0.47& 1.98±0.41 2.37±0.42*& 2.79±0.52*& 60.02±4.89 68.59±7.13*& 76.38±9.08*&C组（n=40） 1.29±0.45 1.61±0.49*&1.86±0.51*#& 2.01±0.38 2.49±0.44*& 3.15±0.57*#& 58.96±6.01 70.82±6.64*& 82.25±8.74*#&F 2.036 9.849 10.147 1.849 15.581 18.954 0.947 20.978 19.625 P 0.104 0.036 0.012 0.152 0.001 0.000 0.276 0.000 0.000

图1 1年无事件生存率比较

3 讨论

COPD与支气管扩张是两种独立的疾病，但二者发病机制有重叠部分，COPD以肺间质纤维化为病理变化特点，其最终病理结果即支气管扩张，支气管扩张患者气道阻塞、细菌感染所致的气管损伤与COPD气道炎症和重塑过程相似[6]。COPD合并支气管扩张后常造成呼吸功能障碍、运动体力下降及反复的肺部感染，严重影响患者生活质量。但目前临床对COPD合并支气管扩张患者的治疗尚未形成指南意见，因而如何管控患者症状、减少患者急性加重次数，降低严重程度、提高运动耐力成为临床关注热点[7]。

噻托溴铵能选择性作用于副交感神经M1和M3受体，发挥支气管扩张作用，而对M2受体解离速度快，避免了因拮抗M2受体导致的支气管痉挛[8]。另外，噻托溴铵通过减少纤维细胞和炎性细胞浸润，使COPD患者气道重塑获得相应改善，对延缓疾病进展，保护肺功能具有重要意义。本研究显示B、C两组治疗后6个月与12个月时6MWT显著高于A组，呼吸困难症状也得到有效改善，与既往报道相符[2，9]。本研究还发现治疗后1年时B、C两组FEV1、FVC及FEV1/FVC均优于A组，提示噻托溴铵有助于缓解COPD合并支气管扩张患者的临床症状，促进肺功能的修复，这对改善患者生活质量具有重要意义。

本研究进一步观察不同剂量噻托溴铵用于COPD合并支气管扩张患者的疗效，发现C组在治疗后1年不仅呼吸困难症状改善效果优于B组，且FEV1、FVC及FEV1/FVC水平也高于B组，提示大剂量噻托溴铵可能有助于患者远期肺功能的改善，临床已有报道证实噻托溴铵与M1和M3受体解离速度慢，半衰期长达 5～6d[10，11]，药物作用持久，推测可能是大剂量噻托溴铵疗效更为显著的原因之一。此外，本研究还显示，C组不良事件发生率较A、B组显著降低，提示大剂量噻托溴铵在延缓疾病进展，降低不良事件风险方面具有一定应用价值。本研究还发现治疗期间三组药物不良反应发生情况无显著性差异，提示大剂量噻托溴铵具有较好的安全性。噻托溴铵含有季铵基团，不易透过血脑屏障[12]，因而避免了中枢神经系统不良反应，临床以口干最为常见[13]，与本研究报道相符。此外有报道认为噻托溴铵安全剂量范围广，可达200μg/d[14]。因本研究纳入样本量较小，未能对噻托溴铵的最佳剂量进行探讨，其是否具有剂量依赖性及其量效关系有待于今后深入研究。

综上所述，大剂量噻托溴铵用于COPD合并支气管扩张可有效缓解患者临床症状，降低急性加重机率，改善肺功能，安全性高，对提高远期生存效益具有较高的应用价值。