黄连解毒汤保护脑缺血再灌注损伤的机制探讨

韩旭超　唐鹏　李锐

【摘要】脑缺血再灌注损伤的病理生理机制非常复杂，涉及多因素的相互作用和影响，黄连解毒汤极其各组份可以在脑缺血再灌注损伤的多种机制上发挥作用。现就黄连解毒汤对脑缺血再灌注损伤的保护做一

综述。

【关键词】脑缺血再灌注损伤；黄连解毒汤；小檗碱；黄芩苷；栀子苷

【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.25..01

脑缺血再灌注损伤（CIRI）是指缺血脑组织在恢复血液灌注后，脑组织损伤进一步加重，大多数实验研究证明黄连解毒湯各组份分别在某个病理环节上有作用[1]。现将CIRI的发病机制及黄连解毒汤的保护作用综述如下。

1 介导脑缺血再灌注损伤的相关机制

1.1 自由基学说

脑细胞中的线粒体在缺血缺氧后被大量破坏，导致ATP生成障碍，溶酶体裂解，神经细胞自溶，另一方面缺血再灌注后发生脂质过氧化反应，大量自由基产生，脑损伤进一步加重，发生机制如下：再灌注所带入的氧一方面在NADPH氧化酶及黄嘌呤氧化酶作用下产生新的O2-，另一方面通过线粒体脱耦联生成更多的活性氧簇（ROS），ROS的产生与清除之间的平衡被打破，造成ROS过度产生，从而导致氧化应激诱导细胞损伤[2]。

1.2 钙超载学说

脑缺血缺氧时在缺血初期神经元就处于电静息的超极化状态，细胞内Ca2+含量明显升高，引起细胞损伤，而再灌注血液带来的Na+、Ca2+大量流入神经元胞内，使兴奋毒性的谷氨酸释放增多，过度激活其受体，使得Ca2+内流增加、内质网Ca2+释放，细胞内K+向细胞外转移，造成细胞内钙超载，激活下游信号通路，导致神经元不可逆性损伤或

死亡[3]。

1.3 炎症反应

脑缺血再灌注继发性损伤的重要原因是炎症反应导致的微血管功能紊乱[4]。缺血区的白细胞、血管内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞等释放大量细胞因子，直接对脑组织产生损伤作用引发细胞水肿，加重缺血区的损伤。参与大脑炎症反应的炎性介质有很多，主要包括肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）等。

1.4 细胞凋亡学说及其他

2 黄连解毒汤及其各组分的保护作用

2.1 黄连解毒汤的保护作用

黄连解毒汤首见于《外台秘要》，为清热剂，具有清热解毒之功效。现代药理学研究表明，黄连解毒汤有抗脑缺血、抗氧化、抗炎作用[5]。

2.2 黄连提取物的保护作用

研究结果提示在缺血再灌注发生后，大鼠皮质细胞凋亡明显，给予黄连提取物小檗碱治疗后凋亡细胞数明显减少，组织病理改变明显好转，证明小檗碱能够有效阻断细胞凋亡信号传导，抑制细胞凋亡发生，修复缺血后神经元损伤[6]。小檗碱能够透过血脑屏障[7]，为其治疗脑部疾病提供了保障。

2.3 黄芩提取物黄芩苷的保护机制

黄芩苷因在脑脊液中可达到较高浓度，在脑水肿治疗上可发挥疗效，减轻脑损伤，并可抑制癫痫发作后大鼠神经细胞的凋亡，可对大鼠脑缺血再灌注发挥明显的保护作用，缩小梗死体积，改善神经功能缺损症状[8]。黄芩苷能够很好地调节能量代谢，同时也有调节神经细胞凋亡的功能。提示黄芩苷是一个潜在的治疗脑卒中的药物[9]。

2.4 栀子提取物栀子苷的保护作用

栀子苷在黄连解毒汤中有改善脑缺血、益智、对低氧性脑病具有保护作用等[10]。栀子苷是一种能够影响自由基代谢的抗氧化剂，有助于清除氧自由基，减少缺血导致的细胞功能损伤。栀子苷能够透过血脑屏障[11]，为其治疗脑部疾病提供了保障。

综上得知，黄连解毒汤及其各组分可以通过多种环节作用于脑缺血再灌注损伤的病理生理过程，从而对缺血脑组织产生保护作用，而不良反应较少，为临床治疗脑缺血

再灌注损伤提供了更多选择，其进一步的机制仍有待研究。

参考文献

[1] 刘筱蔼，吴伟康.中药防治脑缺血再灌注损伤的研究[J].中国中西医结合杂志，2001，21（10）：794-796.

[2] SUGAWARA T，CHAN P H.Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia [J].Antioxid Redox Signal，2003，5（5）：597-607.

[3] HALESTRAP A P.Calcium，mitochondria and reperfusion injury： a pore wayto die [J].Biochem SocTrans，2006，4（Pt2）：232-237.

[4] JINR，YANGG，LIG.Inflam matory mechanisms In ischemic stroke：role of inflam matory cells[J].JLeukocBiol，2010，87（5）：

779-789.

[5] 徐静华，于庆海，李立志.黄连解毒汤对脑缺血小鼠的抗氧化作用研究[J].中药药理与临床，2002，18（6）：2-4.

[6] 吴黎莉，张尊建，许风国，等.黄芩苷胶囊的人体生物等效性研究.中国新药与临床杂志，2X5，24（9）：687-69.0

[7] 刘 磊，姜 鹏，窦圣姗，等.黄连解毒汤的化学及药理学研究进展[J].中草药，2008，39（6）：935-938.

[8] 高永红，王永炎，肖盛元，等.清开灵有效组分透过体外模拟血脑屏障的研究[J].北京中医药大学学报，2005，28（2）：26-28.

本文编辑：赵小龙黄连解毒汤保护脑缺血再灌注损伤的机制探讨

韩旭超1，唐 鹏2，李 锐2*

（1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712000；

2.陕西省人民医院神经内三科，陕西 西安 710000）

【摘要】脑缺血再灌注损伤的病理生理机制非常复杂，涉及多因素的相互作用和影响，黄连解毒汤极其各组份可以在脑缺血再灌注损伤的多种机制上发挥作用。现就黄连解毒汤对脑缺血再灌注损伤的保护做一

综述。

【关键词】脑缺血再灌注损伤；黄连解毒汤；小檗碱；黄芩苷；栀子苷

【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.25..01

脑缺血再灌注损伤（CIRI）是指缺血脑组织在恢复血液灌注后，脑组织损伤进一步加重，大多数实验研究证明黄连解毒汤各组份分别在某个病理环节上有作用[1]。现将CIRI的发病机制及黄连解毒汤的保护作用综述如下。

1 介导脑缺血再灌注损伤的相关机制

1.1 自由基学说

脑细胞中的线粒体在缺血缺氧后被大量破坏，导致ATP生成障碍，溶酶体裂解，神经细胞自溶，另一方面缺血再灌注后发生脂质过氧化反应，大量自由基产生，脑损伤进一步加重，发生机制如下：再灌注所带入的氧一方面在NADPH氧化酶及黄嘌呤氧化酶作用下产生新的O2-，另一方面通过线粒体脱耦联生成更多的活性氧簇（ROS），ROS的产生与清除之间的平衡被打破，造成ROS过度产生，从而导致氧化应激诱导细胞损伤[2]。

1.2 钙超载学说

脑缺血缺氧时在缺血初期神经元就处于电静息的超极化状态，细胞内Ca2+含量明显升高，引起细胞损伤，而再灌注血液带来的Na+、Ca2+大量流入神经元胞内，使兴奋毒性的谷氨酸释放增多，过度激活其受体，使得Ca2+内流增加、内质网Ca2+释放，细胞内K+向细胞外转移，造成细胞内钙超载，激活下游信号通路，导致神经元不可逆性损伤或

死亡[3]。

1.3 炎症反应

脑缺血再灌注继发性损伤的重要原因是炎症反应导致的微血管功能紊乱[4]。缺血区的白细胞、血管内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞等释放大量细胞因子，直接对脑组织产生损伤作用引发细胞水肿，加重缺血区的损伤。参与大脑炎症反应的炎性介质有很多，主要包括肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）等。

1.4 细胞凋亡学说及其他

2 黄连解毒汤及其各组分的保护作用

2.1 黄连解毒汤的保护作用

黄连解毒汤首见于《外台秘要》，为清热剂，具有清热解毒之功效。现代药理学研究表明，黄连解毒汤有抗脑缺血、抗氧化、抗炎作用[5]。

2.2 黄连提取物的保護作用

研究结果提示在缺血再灌注发生后，大鼠皮质细胞凋亡明显，给予黄连提取物小檗碱治疗后凋亡细胞数明显减少，组织病理改变明显好转，证明小檗碱能够有效阻断细胞凋亡信号传导，抑制细胞凋亡发生，修复缺血后神经元损伤[6]。小檗碱能够透过血脑屏障[7]，为其治疗脑部疾病提供了保障。

2.3 黄芩提取物黄芩苷的保护机制

黄芩苷因在脑脊液中可达到较高浓度，在脑水肿治疗上可发挥疗效，减轻脑损伤，并可抑制癫痫发作后大鼠神经细胞的凋亡，可对大鼠脑缺血再灌注发挥明显的保护作用，缩小梗死体积，改善神经功能缺损症状[8]。黄芩苷能够很好地调节能量代谢，同时也有调节神经细胞凋亡的功能。提示黄芩苷是一个潜在的治疗脑卒中的药物[9]。

2.4 栀子提取物栀子苷的保护作用

栀子苷在黄连解毒汤中有改善脑缺血、益智、对低氧性脑病具有保护作用等[10]。栀子苷是一种能够影响自由基代谢的抗氧化剂，有助于清除氧自由基，减少缺血导致的细胞功能损伤。栀子苷能够透过血脑屏障[11]，为其治疗脑部疾病提供了保障。

综上得知，黄连解毒汤及其各组分可以通过多种环节作用于脑缺血再灌注损伤的病理生理过程，从而对缺血脑组织产生保护作用，而不良反应较少，为临床治疗脑缺血

再灌注损伤提供了更多选择，其进一步的机制仍有待研究。

参考文献

[1] 刘筱蔼，吴伟康.中药防治脑缺血再灌注损伤的研究[J].中国中西医结合杂志，2001，21（10）：794-796.

[2] SUGAWARA T，CHAN P H.Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia [J].Antioxid Redox Signal，2003，5（5）：597-607.

[3] HALESTRAP A P.Calcium，mitochondria and reperfusion injury： a pore wayto die [J].Biochem SocTrans，2006，4（Pt2）：232-237.

[4] JINR，YANGG，LIG.Inflam matory mechanisms In ischemic stroke：role of inflam matory cells[J].JLeukocBiol，2010，87（5）：779-789.

[5] 徐静华，于庆海，李立志.黄连解毒汤对脑缺血小鼠的抗氧化作用研究[J].中药药理与临床，2002，18（6）：2-4.

[6] 吴黎莉，张尊建，许风国，等.黄芩苷胶囊的人体生物等效性研究.中国新药与临床杂志，2X5，24（9）：687-69.0

[7] 刘 磊，姜 鹏，窦圣姗，等.黄连解毒汤的化学及药理学研究进展[J].中草药，2008，39（6）：935-938.

[8] 高永红，王永炎，肖盛元，等.清开灵有效组分透过体外模拟血脑屏障的研究[J].北京中医药大学学报，2005，28（2）：26-28.

本文编辑：赵小龙