甲状腺相关眼病治疗新进展

高艺倬，李 辉

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 眼科， 北京 100730)

甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)也称格里夫斯眼病(Graves’ ophthalmo-pathy)或格里夫斯眼眶病(Graves’orbitopathy，GO)，是一种主要累及眼眶组织的自身免疫性疾病。可发生于任何年龄阶段，在女性中的年发病率约为16/10万，男性中约为3/10万[1]。TAO确切的发病机制目前尚不清楚，与遗传、环境和自身免疫紊乱等多种因素有关。其临床表现为眼睑及结膜肿胀、眼睑退缩、眼球突出、眼球运动障碍、复视和视神经压迫等。目前采用EUGOGO(European Group of Graves’ Orbitopathy)推荐的临床活动性评分(Clinical Activity Score，CAS)将TAO分为活动期与静止期，标准共7项：1)自发球后疼痛；2)企图上、下注视时疼痛；3)眼睑充血；4)结膜充血；5)泪阜肿胀；6)眼睑肿胀；7)球结膜水肿，每项1分，≥3分为活动期，<3分为静止期。同时采用其推荐轻度、中重度、危及视力分类评估患者病情的严重程度(表1)[2]，根据对患者病情的评估进行有针对性的治疗。

1 轻度TAO的治疗进展

传统针对轻度TAO的治疗主要为通过使用人工泪液或眼膏等减轻眼表出现的眼干、异物感、流泪等症状，通过手术或A型肉毒毒素注射治疗上睑回退，以及控制甲状腺功能、戒烟等避免TAO的恶化[3]。抗氧化剂硒可明显降低免疫性甲状腺疾病患者的甲状腺过氧化物酶水平。每日口服亚硒酸钠100 μg，6个月后患者软组织炎症有所减轻，同时可降低病情进展的风险，改善患者的生活质量[4]。但是过度补硒可增加患2型糖尿病和某些恶性肿瘤的风险，因此对于血浆硒浓度高于122 μg/L的患者建议密切监测，避免过量补硒[5]。

表1 TAO严重程度评估表Table 1 TAO severity assessment

2 中重度TAO的治疗进展

2.1 炎性反应活动期的中重度TAO治疗

炎性反应活动期中重度TAO的治疗仍以激素为主，给药途径包括静脉输注，口服以及局部注射，静脉甲泼尼龙冲击治疗在疗效和避免并发症方面明显优于口服激素[6-7]。局部注射主要有结膜下注射及眶内注射，相比于全身用药，局部注射的全身不良反应少，较多应用于临床。但对于炎性反应重的患者，仍需静脉输注或口服激素。对于部分对激素治疗反应差或因激素的不良反应不能继续使用的患者，眼眶放疗可以作为部分替代治疗，具有减轻眼眶炎性反应和眼球运动受限的作用，联合全身或局部激素治疗时效果更佳[8-9]。此外，近年来对免疫抑制剂和生物制剂的研究不断深入，为激素不敏感型TAO的治疗提供了新的思路。

2.1.1 免疫抑制剂：甲氨蝶呤是叶酸类似物，通过干扰遗传物质合成发挥药理作用，在TAO的治疗中可表现为类固醇效应，主要应用于因出现激素不良反应而无法继续治疗的患者。一项研究纳入36例患活动性TAO并出现激素治疗不良反应的病例，甲氨蝶呤治疗后12个月，患者CAS评分和眼球运动障碍明显改善[10]。麦考酚酸酯通过抑制鸟嘌呤核苷从头合成而抑制淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用。与激素相比，麦考酚酸酯在降低CAS评分，减轻复视及眼球突出方面具有更大的优势，同时使用麦考酚酸酯的患者病情反复率低，仅有5%出现轻度的药物不良反应[11]。可见麦考酚酸酯在控制及改善病情方面均优于激素，但由于目前相关研究仍较少，买考酚酸酯仍未广泛应用于临床。

2.1.2 生物制剂：利妥昔单抗(rituximab, RTX)是一种以B细胞表达的CD20分子为靶向的单克隆抗体。已有研究证实，静脉注射RTX在降低CAS评分、改善眼球运动和降低手术率方面优于甲泼尼龙[12]。此外，眶内注射10 mg RTX(每周1次，共4周)同样安全有效[13]。Teprotumumab是一种抗IGF-1R的单克隆抗体，近期的一项多中心、随机双盲的对照研究显示，Teprotumumab在降低CAS评分、改善眼球突出度以及提高TAO患者生活质量方面要优于安慰剂，且目前发现该药物的唯一不良反应为引起糖尿病患者血糖升高，具有较高安全性[14]。托珠单抗(tocilizumab, TCZ)是人源化抗白介素-6受体单克隆抗体，多次被报道用于对激素不敏感的活动期TAO患者，可降低患者的CAS评分，改善眼球突出、眼球运动障碍、复视的症状，或具有阻断炎症级联反应的作用[15,-16]，目前一项多中心、随机双盲的对照研究已进入完成阶段(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01297699)，其结果或进一步阐明TCZ在治疗TAO方面的有效性及安全性。英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)同为抗TNF单克隆抗体。目前使用英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗TAO的报道较少，但均取得了较好的疗效，且未发现不良反应[17-18]。

多种免疫抑制剂和生物制剂在TAO的治疗中表现出了极大的潜力，为TAO患者尤其是对激素治疗不敏感或因出现严重不良反应不能继续使用激素的患者带来了希望。但其在有效性、安全性、治疗剂量、治疗方式等方面仍需进一步探索。

2.2 炎性反应非活动期的中重度TAO治疗

非活动期的中重度TAO患者多有明显的眼球突出，上睑回退以及复视。传统的治疗方式主要为针对性的手术治疗。眶减压手术最先主要针对甲状腺功能障碍性视神经病变(dysthyroid optic neuropathy，DON)及严重的角膜暴露患者，近年来，眶减压手术适应证有所扩宽，包括影响外观的突眼，慢性的眼部不适，眶内拥挤以及角膜暴露。手术方式主要有脂肪减压，一侧、两侧或三侧壁的骨减压，伴或不伴脂肪取出，几种手术方式均有减少眼球突出度及提高生活质量的效果。但由于缺乏相应的对照研究，目前没有证据证明哪种手术方式更具有效性及安全性[19]。较一致的意见是根据患者的眼球突出程度及影像学检查结果个体化的选择手术方式。

3 危及视力TAO的治疗进展

危及视力TAO主要包括甲状腺功能障碍性视神经病变(dysthyroid optic neuropathy,DON)和/或需干预的角膜损伤，目前大剂量激素静脉冲击治疗仍为最有效的治疗方式[3]。对于药物治疗无效的危及视力TAO患者，首选眶减压手术。常见的手术方式有脂肪减压及骨减压[19]。通过手术，大部分患者的视功能有所恢复，恢复程度与视神经的承受能力相关[20]。对于顽固或复发的DON，或需进行二次手术。一项关于二次手术的研究入组了6位患者，患者术后视力、视野等其他临床指标较术前明显提高，然而患者第二次手术前的平均CAS评分仅为3.8，提示无论疾病活动度如何，眶减压术后均应密切监测患者情况[21]。眼眶放射治疗在危及视力TAO的治疗中主要作为一种二线治疗方式，多与激素或眶减压手术同时进行。

关于生物制剂治疗危及视力TAO仅有少量个案报道。RTX成功治疗了6位危及视力TAO患者，在视力、视野、眼球突出度、眼压及炎性活动度方面有所改善，且未发现任何并发症[22]。另有几例在RTX治疗过程中进展为危及视力TAO的案例[12]，或与大量B淋巴细胞坏死导致眶内组织水肿扩张有关[23]。可见，RTX治疗危及视力TAO患者的疗效及安全性仍具争议。5位患者在接受托珠单抗的治疗后，病情均出现了明显的好转，且未发生任何并发症[16,24-25]。此外一例患者在接受英夫利息单抗治疗后在视力、色觉CAS评分方面均有明显改善[26]。由于缺乏大样本的随机对照实验，生物制剂治疗危及视力TAO的安全性和有效性还需进一步探究。

4 问题与展望

作为成人发病率最高的眼眶疾病，TAO对患者的外观及视功能造成了不同程度的影响，影响患者生活质量，甚至威胁患者视力。目前，轻度TAO患者尚可通过控制甲状腺功能、戒烟和硒补充治疗等延缓TAO的进展，通过手术和结膜下注射肉毒毒素治疗上睑回退，改善外观。而对于中重度和危及视力TAO患者，激素仍为主要的治疗方式。但其全身不良反应较大，严重的并发症包括急性肝损伤，感染，心脑血管血栓形成甚至死亡，且部分患者对激素治疗不敏感。眼眶放射治疗可减轻眼眶炎性反应，与激素联用效果更佳，可用于部分对激素治疗反应差的患者。眶减压手术可明显改善患者眼球突出及视神经受压情况，主要针对静止期以及大剂量激素冲击治疗后症状仍未缓解的危及视力TAO患者。其手术风险随去除骨壁增多而增大，且可能会出现术后复视、周围神经损伤等并发症，部分患者需进行二次手术或进一步的斜视手术治疗。近年来，随着对TAO发病机制的研究逐步深入，多种新型的免疫抑制剂及生物制剂成为了当前的研究热点，RTX、TCZ、Teprotumumab等在中重度TAO的治疗中表现出了巨大的潜力，可显著减轻眶周炎性反应、改善外观，提高患者生活质量。但其在危及视力TAO的治疗中疗效仍不确定，有较大争议。由于目前相关研究依旧较少，在有效性、安全性、最佳剂量和最佳使用方式等方面还需更多的随机对照试验进一步阐述。由于发病机制复杂，累及范围较广，TAO的治疗仍任重道远，希望在进一步阐明发病机制的过程中更有效，更具针对性的治疗方式出现。