环孢素A与雄激素治疗再生障碍性贫血的疗效分析

曾宪林，蓝玲琼，谢永欣

（福建省龙岩市第二医院血液风湿科，福建 龙岩 364000）

再生障碍性贫血俗称再障，是一种严重的血液系统疾病，发病原因还有待考究，有研究指出，该病主要是多种病因造成的骨髓造血功能衰竭[1]。再障发病年龄有两个高峰期，分别为15～25岁和60岁以上。临床上根据病情严重程度以及进展情况又将其分为重型和非重型，急性和慢性。临床上主要表现为骨髓造血细胞增生低下以及外周血细胞减少，患者还可以出现感染、出血、贫血等并发症[2]。对于再障的治疗，目前国际上最有效的办法就是造血干细胞的移植，但面临最大的困难就是难以找到合适的供体，所以很多患者都局限于免疫抑制治疗，现选取本院30例再障患者进行研究比对，研究发现环孢素A联合雄激素治疗再障显著优于单一使用雄激素治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年4月至2016年11月在本院接受治疗的30例再生障碍性贫血患者作为研究主体，研究中涉及的患者均符合再障的诊断标准，在分组之前筛除和研究无关的干扰，根据入院及就诊顺序随机分为两组，研究组15例，其中男7例，女8例，年龄20～71岁，平均年龄为（35.56±6.41）岁，病程4～20个月，平均病程为（10.21±2.59）个月。参照组15例，其中男8例，女7例，年龄19～68岁，平均年龄为（34.62±5.82）岁，病程在3～22个月，平均病程为（11.25±2.36）个月。参加研究的再障患者除用药有差别外其余均相仿，差异无统计学意义，存在可比性。

1.2 方法 所有研究患者在入院后均须进行详细的检查以便确诊再障，待各种常规检查完毕后，参照组服用雄激素行常规治疗，一般雄激素为司坦唑醇片（广西南宁百会药业；2 mg；国药准字号H45020728），用量为每天7～8 mg，分次口服；研究组在服用雄激素的基础上添加环孢素A（北京诺华制药有限公司；25 mg/片；国药准字H20090495）治疗用量为3～6 mg/（kg·d）,口服给药。从使用环孢素A开始每周进行环孢素A血药浓度的检测，并将血药浓度控制范围为250～400 ng/ml。所有患者都进行为期半年的治疗[3]。

1.3 评价指标 为期半年的治疗后观察两组患者病情缓解程度，对比观察治疗后血象的恢复情况，血象比较指标包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）三项，以《血液诊断及疗效标准》对研究组与参照组患者的临床疗效进行评定，分为完全缓解、部分缓解、无效三个评价等级，总缓解率等于完全缓解率与部分缓解率之和。同时对两组患者治疗前后的不良反应发生情况进行观察统计。

1.4 统计学方法 研究组与参照组两组患者治疗后血象比较、临床疗效及不良反应等比较数据资料均采用SPSS 22.0分析整合，计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组再障患者治疗后血象的比较 由于治疗前两组的血象并无明显差别，不再赘述，治疗后研究组的WBC、Hb、PLT的恢复程度均要比参照组的更良好，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组再障患者病情缓解程度的比较 对比两组再障患者，研究组的完全缓解8例，完全缓解率为53.3%，参照组的完全缓解者2例，完全缓解率为13.3%，两组完全缓解率差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组的总缓解14例，总缓解率为93.3%，参照组的总缓解9例，总缓解率为60.0%，两组总缓解率差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组再障患者治疗后血象的比较（±s）

表1 两组再障患者治疗后血象的比较（±s）

组别研究组参照组t值P值PLT（×109/L）56.33±7.91 47.96±8.23 4.016 2＜0.05例数15 15 WBC（×109/L）4.98±1.52 3.51±1.87 3.341 1＜0.05 Hb（g/L）99.58±20.69 85.84±21.32 2.533 1＜0.05

表2 两组再障患者病情缓解程度的比较[n（%）]

2.3 不良反应发生情况 对照组15例患者治疗过程中出现手足震颤1例，高血压2例，肝功能受损2例，共5例患者出现治疗用药期间出现不良反应，不良反应发生率为33.33%；观察组15例患者治疗过程中出现肝功能损伤与高血压1例，齿龈增生2例，共4例患者治疗用药期间出现不良反应，不良反应发生率为26.67%,对照组与观察组在不良反应发生率方面进行比较，组间比较差异无统计学意义。

3 讨论

再生障碍性贫血是临床上常见的血液系统疾病，是一种可能由不同的病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭[4]。其主要的临床表现就是骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征[2]。从病因上再障可分为先天性（遗传性）和后天性（获得性），后天性再障又可依据有无明确诱因分为原发性和继发性。近年来许多学者认为T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤或（和）淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是获得性再障的主要发病机制[5]。目前对于再障的发病原因不明确，可能是造血干祖细胞缺陷，还可能是造血微环境异常和免疫异常，对于再障的治疗目前最好的办法就是造血干细胞移植，可是寻找造血干细胞供体又异常困难，所以造血干细胞的移植并不是临床上主要的治疗方法。目前常用的就是激素和免疫抑制剂的治疗。

再生障碍性贫血患者的发病机制中免疫机制异常占据主导地位。环孢素A作为强效免疫抑制剂的一种，可选择性抑制T临床细胞增殖，具有良好的免疫抑制作用。环孢素A在各种不同类型再生障碍性贫血的临床治疗中得到了较为广泛应用。环孢素A的临床作用机制为：①对T细胞介导产生抑制作用的自身免疫反应，可对CD4与CD8二者比例进行调整；②对白细胞介素2等淋巴因子的产生具有抑制作用；③对T细胞生成IFN2-r具有抑制作用，同时也可抑制IFN2-r对于造血功能的负调节；④对于粒巨噬细胞集落生长具有间接提高作用。环孢素A可通过对CD4+/CD8+T细胞的血细胞介素的正常分泌发挥抑制作用，实现对白细胞介素2等分子表达的下调，使自身活化作用受抑制，具有体液与细胞之间的双重免疫抑制效应。可逐渐促进红细胞的造血功能，使患者的临床表现症状有效改善。

再生障碍性贫血在临床治疗中多采用雌激素治疗，通过对肾脏刺激产生促红细胞生成素，使产生静止期造血干细胞对促红细胞生成素有反应阶段进行分化，同时使促红细胞生成素得到外源性补充。增强造血细胞对于促红细胞生成素的反应性，使骨髓造血功能有效提高。雄激素与环孢素A联合应用时临床疗效显著。环孢素A可使机体内T细胞对骨髓造血的免疫抑制作用去除，提高雄激素的敏感性，从而使临床治疗效果显著提高，两种药物联合用药时，也可缩短临床治疗时间，减轻肝肾功能损害，同时具有较小的副作用。根据临床实践发现，再生障碍性贫血在应用环孢素与雄激素治疗时的常见不良反应包括：肝功能损伤、牙龈增生、胃肠功能紊乱、多毛、高血压、末梢感觉功能异常、厌食以及腹泻等症状，但是一般患者对于上述不良反应均具有较高的耐受性，可通过减量、对症处理等方法缓解不良症状，使患者坚持用药治疗。环孢素A对于造血功能不具备抑制作用，也无骨髓毒性作用，对于吞噬细胞机能无明显影响，相比于其他免疫抑制剂的感染发生率较低。环孢素A的临床常见副作用为剂量依赖性，但是多数患者的剂量依赖性均具有可逆性。因此，在临床治疗中应用环孢素A与雄激素联合治疗再生障碍性贫血的临床治疗效果显著。

雄激素能够促进机体免疫球蛋白的合成从而提高机体免疫力，还能够提高机体骨骼的造血功能，刺激肾脏产生促红细胞生成素，使骨髓生成更多的红细胞[6-7]。雄激素治疗再障是传统的方法，它起效缓慢，常须连续用药3个月以上甚至半年才能判断疗效[8]。环孢素A是一种强效免疫抑制剂，为了探究环孢素A对再障的临床疗效，选取在本院接受治疗的30例再生障碍性贫血患者进行分析研究，研究组采用环孢素A联合雄激素治疗，而参照组只进行单一的雄激素治疗，经过半年的治疗后发现环孢素A联合雄激素治疗再障确实收效甚佳，治疗后研究组的WBC、Hb、PLT的恢复程度明显优于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组的完全缓解率为53.3%，参照组的完全缓解率为13.3%，两组完全缓解率差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组的总缓解率为93.3%，参照组的总缓解率为60.0%，两组总缓解率差异有统计学意义（P＜0.05）。

在日常生活中我们应该加强劳动和生活环境保护，特殊职业者避免自己暴露于各类射线，不过量接触有毒化学物质（如苯类化合物等），在治疗疾病的过程中尽量不用或少用可能损伤骨髓的药物，保护自己从点滴做起。在临床治疗过程中应用环孢素A与雄激素治疗再生障碍性贫血的临床治疗效果显著，可使患者的临床症状得到有效改善，但是治疗过程中会出现一定的不良反应，基于此，在临床用药过程中需要对药物不良反应加以监测观察。

综上所述，在对再障的基础及对症支持治疗下，环孢素A联合雄激素确实对再生障碍性贫血有极佳的治疗效果，无论是血象的恢复程度还是患者的总缓解率都比单一使用雄激素收效更佳，但环孢素A在与雄激素合用时可以增加环孢素A的血浆浓度，因此环孢素A的肝肾毒性可能增加，用药时应该定期检测患者的肝肾功能以及环孢素A的血药浓度。不可否认环孢素A治疗再障的重要功效，环孢素A联合雄激素对再障的治疗也值得我们在临床中推广使用。