GnRH-a联合LNG-IUS用于子宫内膜癌保留生育功能治疗的临床分析

徐礼江

（佛山市第一人民医院，广东 佛山 528000）

子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其主要以绝经前的年轻妇女较为多发，而且近年来逐渐呈现出发病率上升以及年轻化趋势，而40以下的患者大约占3%～14%[1]。由于近年来人们观念的改变，再加上第一胎生育年龄的推迟，故而有大约80%患有子宫内膜癌的患者，还未生育或是仍有生育的计划[2]。因此，在EC患者的临床治疗中，虽然筋膜外全子宫切除+腹膜后淋巴结切除的全面分期手术为子宫内膜癌的标准治疗方式，并且能够取得良好的预后效果，但由于手术会使得患者失去生育能力，因此，对于渴望保留生育能力的患者而言，并不是最为理想的治疗方式。所以，如何在确保患者生命安全的基础上，尽可能地保留患者生育功能，是当前妇科肿瘤及生殖医学领域关注的焦点。而为探讨GnRH-a联合LNG-IUS用于子宫内膜癌保留生育功能治疗中的应用效果，故对本院收治的36例愿望保留生育功能的子宫内膜癌患者进行了对比分析，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院收治的36例愿望保留生育功能的子宫内膜癌患者临床资料进行回顾性分析；纳入标准：所有患者经子宫内膜诊刮病理证实为子宫内膜癌；年龄≤40岁；有强烈的保留生育功能需求；病理类型为子宫内膜样腺癌，高中分化；临床评估肿瘤局限于子宫内膜或浅肌层。排除标准：年龄＞40岁；子宫深肌层浸润、宫颈侵犯或盆腹腔等远处转移；有治疗药物过敏及禁忌。按照患者治疗方式的不同，将其分为对照组19例和研究组17例；在对照组中，患者年龄为22～36岁，平均年龄（27.11±3.28）岁；合并子宫肌瘤2例、合并多卵巢综合征6例。研究组中，患者年龄为21～37岁，平均年龄（28.16±3.31）岁；合并子宫肌瘤1例、合并多卵巢综合征4例。两组患者的基线资料进行对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组：给予患者醋酸甲羟孕酮（商品名：倍恩）治疗，用药剂量为500～1000mg/d，治疗方式为口服。研究组：给予患者GnRH-a（戈舍瑞林）联合LNG-IUS（左炔诺孕酮宫内缓释系统）治疗，其中GnRH-a用药剂量为3.6mg/28天，即每4周用一次药，用药途径为皮下注射，共6次；而LNG-IUS用药剂量则为左炔诺孕酮20ug/d，给药途径为缓释至患者宫腔。每治疗3个月为一疗程；在开始治疗后，每3月对患者进行一次宫腔镜检查以及子宫内膜活检，以对治疗效果进行评估，对于治疗后经疗效评估为完全缓解后，继续巩固治疗1～2个疗程，连续两次疗效评估均判定为完全缓解的患者可停药并接受辅助生殖技术妊娠或自然受孕；而对于两个疗程结束后，病情仍无好转的患者，则需要更改治疗方式，可结合治疗反应并在患者自愿的前提下，更改药物治疗方案或是改为手术治疗。

1.3 观察指标与疗效标准

以治疗两个疗程即6个月作为临床疗效判定的时间节点，对两组患者临床治疗效果进行对比；同时，观察与比较两组患者治疗期间肝肾功能损害、药物过敏等不良反应发生情况，同时对两组患者治疗后妊娠情况进行观察。而临床疗效评定分为完全缓解（CR,comPlete resPonse）、部分缓解（PR,Partial resPonse）、病情稳定（SD,stable disease）与病情进展（PD,Progress of disease）四个等级；其中CR：治疗后患者子宫内膜萎缩、间质蜕膜化，增生性或癌性病灶消失。PR:存在残留病灶，但同时伴有退化或萎缩的子宫内膜腺体，亦或是内膜病变级别降低。SD：存在残留病灶，并且子宫内膜未发生萎缩或退化。PD：组织学升级为2级或3级，或阴道B超测定子宫内膜厚度超过2cm，或MRI提示子宫肌层浸润或子宫外病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%[3]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0分析数据，以“”表示计量资料，百分数表示计数资料，并以x2进行检验，以（P＜0.05）为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

经临床疗效判定结果显示：治疗后，研究组患者临床治疗总有效率为76.47%，而对照组患者的临床治疗总有效率则为57.86%，经对比观察，研究组患者临床治疗总有效率高于对照组，但组间的对比，差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与本次研究病例较少有关，但两组患者CR率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [n（%）]

2.2 患者治疗具体情况分析

两组患者平均随访时间为62个月，研究组经治疗后完全缓解的10例患者中，其中有6例患者有迫切生育需求，2例患者在停药后半年内自然受孕，并且均顺利分娩活婴，研究组妊娠率为33.3%（2/6）；而对照组治疗后完全缓解的4例患者中，4例患者皆有迫切生育需求，有1例患者在停药后半年内自然受孕并顺利分娩活婴，对照组妊娠率为25.00%（1/4），两组治疗后妊娠率比较，差异不具有统计学意义（x2=0.08，P=0.78）。研究组完全缓解患者中，有2例复发，复发率为20.00%；而对照组完全缓解患者中，则有1例复发，复发率25.00%，两组复发率比较差异不具有统计学意义（x2=0.04，P=0.84）。2.3两组患者不良反应发生情况比较

两组患者在治疗期间均出现不同程度的不良反应；在研究组患者中，不良反应发生率为41.18%（7/17），主要表现为潮热及阴道点滴出血症状，均对治疗不造成影响；而对照组患者中，不良反应发生率为73.68%（14/19），主要为胃肠道反应、皮疹以及水钠潴留；研究组患者不良反应发生率低于对照组组间对比，差异有统计学意义（x2=3.90，P=0.04）。

3 讨 论

子宫内膜癌是影响女性身体健康甚至生命安全的生殖系统三大恶性肿瘤之一，其发病人群主要集中于40岁以下的年轻女性，而这部分患者大部分都还未生育或是在二胎政策的鼓励下，仍有强烈的生育愿望[4]。所以，在该病的治疗中，如何在保证患者生命安全的前提下，保留患者的生育功能，成为了临床研究的重点。

而临床对于本病的治疗，是以筋膜外子宫切除+腹膜后淋巴结切除的全期手术作为主要的治疗手段，通过手术治疗，能够有效地将患者病灶清除，达到良好的治疗效果。但手术治疗的最大弊端在于，无法保留患者的生育功能，因此，这对于有生育需求的患者而言，并不是最为理想的治疗方式。而年轻子宫内膜癌患者，其通常为子宫内膜样腺癌，其内膜癌病灶通常表现为局灶型，并且处于早期，具有分化好、雌激素与孕激素受体高表达的特征，因此，对于孕激素治疗具有较高的敏感性，故而使得以孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和左旋炔诺孕酮-宫内释放系统（LNG-IUS）为代表的内分泌药物保留生育功能治疗成为可能。早在1970年O’Neill就报道了1例子宫内膜癌患者，在接受孕激素治疗后成功妊娠并分娩活婴；而后，关于孕激素在子宫内膜不典型增生和早期子宫内膜样腺癌中的治疗报道越来越多，研究表明孕激素保守治疗早期子宫内膜癌是安全有效的[5]。但我国目前在这方面的研究较少，起步较晚，大多数多为小样本或个案报告，而对于GnRH-a联合LNG-IUS治疗的研究更少。因此，本研究就GnRH-a联合LNG-IUS在子宫内膜癌保留生育功能治疗中的应用效果进行探讨，以为推进孕激素保留生育功能治疗的应用步伐。

经过本次研究后结果显示，研究组患者临床治疗总有效率（76.47%）与对照组治疗总有效率（57.86%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但研究组患者完全缓解率（58.82%）要高于对照组患者完全缓解率（21.05%）（P＜0.05），这就表示两种治疗方式在子宫内膜癌的治疗中，都具有一定的疗效，但GnRH-a联合LNG-IUS治疗，患者完全缓解率更高，整体来说，治疗效果更好；而两组完全缓解患者复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而完全缓解且有生育要求的两组患者，经停药后半年内妊娠及分娩情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。当前临床在子宫内膜癌保留生育功能治疗中，主要是通过大剂量高效的孕激素持续治疗作为主要手段，虽然能够取得一定的治疗效果，但其容易给患者带来严重的不良反应，例如胃肠道反应、血栓疾病、过敏以及水钠潴留等严重不良反应，在一定程度上限制了其适应症同时还降低了患者治疗的依从性。在本次研究结果中，研究组不良反应发生率（41.18%）低于对照组（73.68%），这一结果提示，GnRH-a联合LNG-IUS在子宫内膜癌保留生育功能治疗中，能够有效避免长期大剂量口服孕激素治疗对患者造成的副反应，这对于提升患者治疗依从性具有积极意义，经济性更好。综合以上结果，对GnRH-a联合LNG-IUS在子宫内膜癌保留生育功能中的治疗机制进行分析。先从LNG-IUS治疗机制分析：首先，其能够有效降低雌激素受体，同时对雌二醇激活酶起到抑制作用，从而使得较强的雌二醇能够快速向较弱的雌酮转换，以此抑制雌激素作用，达到改善病变内膜萎缩的效果；其次，能够对胰岛素样生长因子-1（IGF-1）mRNA表达起到抑制效果，进而抑制其对子宫内膜的促生长作用，以改善子宫内膜向分泌期转化。最后，通过改善子宫内膜下血管壁厚度、减少血流量，从而抑制内膜过度生长增殖。联合GnRH-a协同治疗，其能够有效抑制雌激素的分泌，同时对于子宫内膜异常增生亦有良好的抑制效果，并能够有效缩小宫腔，从而促进LNG-IUS局部治疗效果的优化。所以，GnRH-a联合LNG-IUS联合治疗，为子宫内膜癌保留生育功能治疗提供了新的方向，尤其是对于存在孕激素禁忌症的患者，提供了新的选择。