参芪降糖颗粒辅治对口服降糖药治疗失败的2型糖尿病患者胰岛素抵抗、自主神经功能、心血管靶器官损害的影响

胡文文，齐晓玲，胡小磊，张晓梅

(1. 蚌埠医学院第一附属医院，安徽 蚌埠 233004;2. 安徽省淮南市第一人民医院，安徽 淮南 232007)

2型糖尿病(T2DM)是临床最常见的慢性内分泌代谢紊乱性疾病，是引起心血管并发症的常见独立危险因素[1]。口服降糖药物是T2DM患者初期最常见的治疗方案，然而随着患者病情进行性发展和病程的延长，胰岛β细胞功能逐渐恶化，胰岛素抵抗增强，给予单纯的口服降糖药治疗已经不能满足临床的需要，部分患者血糖控制情况不甚理想，甚至出现降糖失败的情况[2-3]。《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中指出，对于口服降糖药治疗失效的患者[糖化血红蛋白(HbA1c)>7.0%]应当给予胰岛素治疗，以使血糖达标(HbA1c≤7.0%)，并降低并发症发生率。近些年临床中为提高胰岛素β细胞功能，加强重要脏器功能保护，减少并发症，中医药的应用越来越多。本研究观察了参芪降糖颗粒辅治对口服降糖药治疗失败的T2DM患者胰岛素抵抗、自主神经功能、心血管靶器官损害的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2016年1月—2017年8月蚌埠医学院第一附属医院收治的103例经口服降糖药治疗失效的T2DM患者为研究对象，西医诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相关标准；中医辨证分型诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[5]相关标准属于气阴两虚证。患者既往经过≥2种口服降糖药治疗3个月后血糖不达标，HbA1c>7.0%，且空腹血糖(FPG)>7.8 mmol/L；排除1型糖尿病者，糖尿病急性并发症如酮症酸中毒、高渗性昏迷等者，妊娠期或哺乳期女性，合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者，纳入前已经出现冠心病、心力衰竭、脑血管疾病者，认知功能不全或精神障碍者，伴自身免疫系统疾病、造血系统疾病者，治疗依从性较差、无法耐受治疗者。将103例患者按照随机数字表分为2组：观察组51例，男31例，女20例；年龄53～73(62.54±6.98)岁；病程1～14(10.12±2.80)年；体质量指数(BMI)21～28(24.85±2.60)kg/m2；合并高血压20例，高血脂症16例。对照组52例，男33例，女19例；年龄51～75(63.40±7.24)岁；病程1～15(10.37±2.84)年；BMI 20～28(24.92±2.74)kg/m2；合并高血压21例，高血脂症17例。2组患者性别、年龄、病程、BMI及合并高血压、高血脂症比例比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组患者均接受糖尿病防治及治疗知识教育，戒烟禁酒，控制体质量，给予低糖低盐饮食，注意保持适量运动。对照组停用原来降糖药物，改用门冬胰岛素30(丹麦诺和诺德公司生产，国药准字J20100037)，皮下注射的起始剂量为0.4～0.6 IU/(kg·d)，早晚餐前各1次；依据患者具体的FPG及餐前、餐后血糖水平调整剂量，每隔3～5 d调整1次，每次增减1～4 IU，直至血糖达标。治疗期间密切监测血糖水平，若FPG<3.9 mmol/L，则应当及时减量，待血糖恢复后重新调整为原剂量治疗。观察组在对照组基础上给予参芪降糖颗粒(鲁南厚普制药有限公司，国药准字Z10950075)口服，1 g/次，3次/d，连服12周。

1.3观察指标 ①按照《中国糖尿病防控专家共识》[6]和《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]制定的HbA1c达标标准(经过≥4周的正规降糖治疗后，HbA1c≤7.0%)评估2组患者治疗8周、12周后的HbA1c达标率。②记录2组患者治疗前后FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹血清C肽、空腹血清胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β 细胞功能指数(HOMA-β)。③采用美国GE公司Seer Light型动态心电图检测2组患者治疗前后心率变异性(HRV)，记录参数包括时域指标(RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%)和频域指标[低频(LF)、高频(HF)、低频/高频比值(LF/HF)]。④记录相关心血管靶器官损伤相关指标，包括左心室质量指数(LVMI)(女性≥120 g/m2或男性≥125 g/m2可诊断为左心室肥厚[7]) 、Sokolow-Lyon指数(心电图Sv1+Rv5或Rv6振幅，女性>3.5 mV或男性>4.0 mV可诊断为左心室肥厚[8])、二尖瓣舒张早期血流峰速与二尖瓣舒张早期心肌速度比值(E/E′，正常值<15[9])、二尖瓣舒张早期血流峰速和舒张晚期血流峰速比值(E/A，正常值>1[9]) 、颈动脉内膜中层厚度(IMT，>1.2 mm定义为颈动脉粥样硬化形成[8])、肱踝脉搏波传导速度(baPWV，正常值<1 400 cm/s[8])。⑤记录2组治疗过程中胰岛素用量、低血糖发生率。

2 结 果

2.12组治疗8周和12周后HbA1c达标率比较2组治疗12周后HbA1c达标率均明显高于治疗8周后(P均<0.05)，且观察组治疗8周、12周后HbA1c达标率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗8周和12周后HbA1c达标率比较 例(%)

注：①与治疗8周后比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后血糖指标、HOMA-IR、HOMA-β比较 2组治疗后FPG、2hPG、C肽、FINS、HOMA-IR均明显降低(P均<0.05)，HOMA-β均明显升高(P均<0.05)，且观察组改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血糖指标、HOMA-IR、HOMA-β比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后HRV相关参数比较 2组治疗后RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%、LF、HF均明显升高(P均<0.05)，LF/HF均明显降低(P均<0.05)，观察组治疗后以上指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后心血管靶器官指标比较 2组治疗后LVMI、Sokolow-Lyon指数、E/E′、E/A、IMT、baPWV均明显改善(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后HRV相关参数比较

注：①与治疗前比较，P<0.05； ②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后心血管靶器官指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05； ②与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗过程中胰岛素用量、低血糖发生率比较 观察组胰岛素用量明显少于对照组(P<0.05)；低血糖发生率虽低于对照组，但2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组治疗过程中胰岛素用量、低血糖发生率比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

随着糖尿病患病率的逐年增高，临床中经口服降糖药治疗失败的T2DM患者亦出现同步增多的趋势。口服降糖药治疗失败主要与病情不断恶化，机体氧化应激、炎症反应等造成的胰岛β细胞受损和功能降低，胰岛素抵抗程度加重有关。口服降糖药治疗失败的T2DM患者一般年龄偏大，胰岛β细胞功能衰退显著，常口服多种降糖药物以控制血糖，但随着病程的延长，外周组织对药物的敏感性逐渐降低，导致血糖控制不良；此类患者常合并多重心血管危险因素，如高血压、高血脂症等，易造成心血管靶器官损害[2-3，10]。口服降糖药治疗失败常预示着胰岛β细胞衰竭，是患者预后不良的早期预警信号[4，6]，因此经口服降糖药治疗后血糖控制不达标者需要改用皮下注射胰岛素治疗。本研究采用的门冬胰岛素30的主要成分为门冬胰岛素，是指南推荐的一线降糖药，该药起效快，可提高外周组织对胰岛素的敏感度，从而改善血糖紊乱状态，然而胰岛素治疗可引起低血糖，需要临床医师的格外关注。

心血管、脑、肾等靶器官损害是糖尿病常见的并发症，其中心血管靶器官损害发生率较高，其主要体现在心血管结构和功能方面的改变，包括左室重构或肥厚(LVMI和Sokolow-Lyon指数增加)、左室舒张功能不全(E/E′增加、E/A降低)，颈动脉和外周大血管硬化和僵硬度增加(IMT和baPWV增加)[11-13]。临床研究显示，糖尿病患者由于血糖代谢异常可导致心肌纤维化，心脏顺应性降低，左心室舒张功能减退，有近半数患者可发生左室舒张功能不全，左室肥厚发生率高达38%[14-15]。另外糖尿病患者中动脉粥样硬化发生率为60%～72%，尤其在老年人群、血糖控制不良患者中其发生率更高[16]。HRV是目前评价自主神经功能最常见无创性指标，既往被认为是预测心律失常和心源性猝死的独立危险因素。HRV反映了机体交感神经/迷走神经张力或活性的平衡关系，HRV降低常提示交感神经活性增强，而迷走神经活性降低，增加心血管疾病发生风险[17]。有研究显示，糖尿病患者HRV显著异常，表示为时域指标均降低，频域指标(除外LF/HF)亦显著降低，机体交感神经活性过度激活，导致氧化应激和炎性细胞因子释放，损伤血管内皮细胞，不仅加重胰岛素抵抗和血糖紊乱，还与各种慢性并发症发生密切相关[18-21]。

祖国医学将糖尿病归属于“消渴病”范畴，其发病病机为饮食不节，喜食肥甘厚味，或先天不足，外感六淫，或情志失调导致气阴两伤、阴津亏损，气血不畅，瘀血阻滞；久病伤及脾胃，脾失健运，脾主运化水湿功能紊乱，湿郁化热，邪热伤阴，日久而发为消渴。糖尿病病机总结起来属于本虚标实之证，本虚为气阴两伤，湿热、湿浊、血瘀为标，且贯穿于该病发生发展的整个病理生理过程。临床中糖尿病患者多为气阴两虚兼具湿热瘀阻证，其治疗应当以滋阴生津、清热除湿、益气化瘀疏络为主。本研究采用的参芪降糖颗粒方中黄芪益气补虚升阳；人参生津养血、补脾益肺、健脾益胃；山药健脾补肺，固肾益精；枸杞子、五味子、覆盆子滋补肝肾，补气强精；地黄养血补血、滋阴补肾；天花粉清热泻火，生津止渴；麦冬益胃生津，养阴润肺；茯苓渗湿健脾；泽泻利水渗湿泻热。现代药理学研究表明，人参含有的活性成分人参皂苷可增加外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，可以抑制肿瘤坏死因子-α和脂联素的合成，减轻胰岛素抵抗，改善血脂血糖紊乱[22]；还可以通过抗氧化应激，抑制炎症反应，保护血管内皮功能，保护心肌细胞钙、钾等多种离子通道，稳定细胞膜，促进心肌能量代谢，增强心肌收缩力，抑制心肌纤维化和心室肥厚，具有显著的心血管系统保护功效[23]。黄芪则能改善机体免疫功能，抗氧化应激，调节胰岛素样生长因子-1表达，减轻胰岛素抵抗，改善血糖异常，保护血管内皮，降低IMT，抑制颈动脉硬化[24]；还可以提高心肌细胞对缺氧缺血耐受性，调节自主神经功能紊乱，改善HRV，具有心脏保护效应[25]。

本研究结果显示，观察组治疗8周、12周后的HbA1c达标率明显高于对照组，血糖指标、HOMA-IR、HOMA-β、HRV相关参数、LVMI、Sokolow-Lyon指数、E/E′、E/A、IMT、baPWV改善情况均明显优于对照组，胰岛素用量明显少于对照组，2组低血糖发生率无明显差异。提示在胰岛素治疗口服降糖药治疗失败的T2DM患者基础上加用参芪降糖颗粒，可显著提高血糖达标率，改善胰岛β细胞功能，减轻胰岛素抵抗，改善自主神经功能，具有一定的心血管保护作用，并可减少胰岛素用量，且不增加低血糖发生率，值得临床探讨应用。