益气养阴汤联合厄洛替尼对中晚期肺腺癌患者生活质量的影响

李要轩，梁 惠，夏 磊，马丽芬

(六安市中医医院，安徽 六安 237000)

大部分肺癌患者在确诊时已属于晚期(ⅢB期或Ⅳ期)，Ⅳ期患者1年生存率约为40%[1]。化学治疗方法治疗晚期非小细胞肺癌已达到平台期，分子靶向药物的研究为这类人群带来了希望，以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)成为治疗非小细胞肺癌的研究热点。但EGFR-TKI有较大的毒性和不良反应，可使部分患者因无法耐受其不良反应而停药。中医药治疗成为多学科综合治疗中晚期非小细胞肺癌患者的新途径。大量临床研究表明，气阴两虚证是晚期非小细胞肺癌的主要证型[2]。前期本课题组采用益气养阴汤联合厄洛替尼治疗中晚期肺腺癌患者取得较好疗效，现观察联合用药对其生活质量的影响，报告如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准 ①符合西医肺腺癌诊断标准和中医气阴两虚证诊断标准[3]，经病理学或细胞学检查确诊为肺腺癌中晚期[参照美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)肺癌诊断指南进行分期]，且拒绝手术及放射治疗、化学治疗患者；②年龄大于18岁、小于70岁；③适合应用靶向药物治疗者(EGFR外显子19、21突变患者)；④Karnofsk评分70分以上；⑤无明显心、肝、肾、骨髓功能异常；⑥预计生存期大于3个月；⑦依从性好，治疗前均签署知情同意书。

1.2 排除标准 ①不符合西医和中医诊断标准，无明确病理学诊断，或诊断为非腺癌的其他肺癌患者；②临床病灶不可测量者；③既往接受过厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗者；④依从性差及精神障碍患者；⑤有心肝肾功能障碍患者。

1.3 剔除和脱落病例标准 ①病情急剧恶化需采取紧急处理措施；②资料不全、未按规定用药等因素，影响疗效或安全性判断者；③试验过程中出现其他严重并发疾病。

1.4 一般资料 2016年12月至2018年2月，从六安市中医院肿瘤放射治疗科门诊部和住院部选取中晚期非小细胞肺腺癌患者60例，按照随机数字表方法将其随机分为治疗组(中药联合靶向药)和对照组(服用靶向药)，每组30例。治疗组：男15例，女15例；平均年龄(61.80±9.11)岁；其中Ⅲb期13例，Ⅳ期17例。对照组：男16例，女14例；平均年龄(60.03±8.98)岁；其中Ⅲb期14例，Ⅳ期16例。两组患者性别、年龄，肺癌分期比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.067，P=0.796；年龄：t=0.757，P=0.452；肺癌分期：χ2=0.067，P=0.795)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组患者服用靶向药物厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120059)，每日150 mg，在饭后2 h或饭前1 h服用，直至病情进展或出现无法耐受的毒性和不良反应时停药。评估时间为1个月。治疗组患者在对照组疗法基础上服用益气养阴方(黄芪30 g，南沙参18 g，麦冬、炒白术、鱼腥草、山药、茯苓各15 g，瓜蒌皮12 g，炙甘草9 g)，每日1剂，水煎，分早晚2次服用。有内热者，加银柴胡、胡黄连；阴虚重者，加北沙参、天冬、玄参、百合；纳差者，加焦山楂、炒麦芽、陈皮；咳嗽咳痰者，加桔梗、川贝母、款冬花；咳血者，加侧柏叶、白茅根。疗程1个月。

2.2 基于体质量变化的疗效判定标准 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]拟定疗效判定标准。好转：治疗后体质量较治疗前增加2 kg以上；稳定：体质量增加或减少不大于2 kg；恶化：体质量减少2 kg以上。评价时需除外浆膜腔积液、局部水肿等因素引起的体质量变化。

2.3 基于食欲评分的疗效判定标准 按照生活质量调查表各项指标计分，将食欲分为1～5分。几乎不进食，计1分；食量<正常的1/2，计2分；食量为正常的1/2，计3分；食量略少，计4分； 食量正常，计5分。显效：食欲评分增加值≥1分；稳定：食欲评分无变化；无效：食欲评分减少值≥1分。

2.4 毒性反应评价 按照WHO抗肿瘤药物毒性反应标准[4]分为0～Ⅳ级，评定治疗期间的毒性和不良反应。见表1。

表1 WHO抗肿瘤药物毒性反应分级标准

注：WBC(white blood cell)：白细胞；PLT(platelet)：血小板

3 结果

3.1 两组基于体质量变化的疗效比较 两组基于体质量变化的疗效分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组体质量改善程度明显优于对照组。见表2。

3.2 两组基于食欲评分的疗效比较 两组基于食欲评分的疗效分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组较对照组食欲明显改善。见表3。

3.3 两组毒性和不良反应比较 两组WBC、PLT和腹泻分级比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组WBC、PLT降低和腹泻程度均较对照组明显减轻。见表4。

表2 两组基于体质量变化的疗效比较

表3 两组基于食欲评分的疗效比较

表4 两组毒性和不良反应比较

4 讨论

因肺癌发病隐匿，所以肺癌患者确诊时70%～80%为中晚期，失去了根治的机会，目前多学科综合治疗模式为治疗癌症的主要模式，目的在于延长生存期，提高患者生活质量。非小细胞肺癌的分子靶向治疗成为新一代肿瘤研究热点，目前EGFR-TKls已被NCCN指南推荐用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。其中EGFR-TKI代表药物厄洛替尼被广泛应用于临床，获得显著的疗效。靶向药物厄洛替尼相比化学治疗药物服用方便且毒性和不良反应小，最适合用于晚期非小细胞肺癌的姑息或维持治疗。但其并发症如皮疹、胃肠道毒性、心血管毒性、口腔黏膜炎、血液毒性等可造成治疗的中断或失败。如何提高厄洛替尼分子靶向药物的疗效并且降低其毒性，是最大限度延长EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者生存期、改善其生活质量的关键问题。

肺癌归属于中医学“肺积”“咳嗽”“咳血”等范畴。肺为娇脏，居华盖，主气，司呼吸，喜润而恶燥，不耐寒热，易受燥热侵袭。其病机是肺脏正气亏虚，外邪乘虚而入，导致肺宣发肃降功能失常，气不行血，气滞血瘀，血脉瘀滞，津液不布，聚津为痰，痰瘀交滞，日久积块，发而为癌。正如《内经》所云：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”大量临床研究表明，气阴亏虚是肺癌晚期的基本证型，倡导益气养阴法为晚期肺癌的基本治法。于丽娜等[5]运用益气养阴通络法联合化学疗法治疗晚期非小细胞肺癌，可提高化学治疗疗效及提高患者生活质量。李景鹤运用益气养阴汤对老年非小细胞肺癌术后化学治疗后免疫功能进行研究，发现CD8+T细胞降低，CD3+、CD4+T细胞和NK细胞升高(P<0.05)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。认为益气养阴中药能够提高患者免疫功能，且提高生存质量[6]。

本课题组根据长期临床经验，总结出疗效显著的益气养阴汤，该方由黄芪、茯苓、南沙参、白术、山药、鱼腥草、麦冬、瓜蒌皮、炙甘草组成。方中黄芪健脾补肺，南沙参益胃生津、养阴润肺、清肺化痰，两者共奏益气养阴之效；茯苓、山药、白术合黄芪益气健脾、培土生金；麦冬养阴生津，协助南沙参益气养阴；瓜蒌皮清化热痰，宽胸理气，可以治疗阴虚内热；鱼腥草归肺经，消痈排脓，清热解毒，与上药相伍，具有引药归经、增强疗效之妙；炙甘草补中益气、清热解毒、调和诸药。根据《伤寒论》中“观其脉证，随证治之”的原则，随证加减。因此，益气养阴汤联合分子靶向药厄洛替尼联合使用，应用于中晚期肺腺癌的综合治疗中，取得较好的疗效。

本临床研究显示，治疗组和对照组的体质量、食欲评分及不良反应均有明显改善，但治疗组患者体质量增加和食欲改善明显优于对照组，而且WBC、PLT计数降低和腹泻程度较对照组明显减轻，提示益气养阴汤联合厄洛替尼治疗明显提高中晚期肺腺癌患者的生活质量，改善其症状。