吸入糖皮质激素联合孟鲁司特与联合多索茶碱治疗中度持续老年支气管哮喘的对照研究

王红燕

[摘要] 目的 對比研究吸入糖皮质激素（ICS）联合孟鲁司特与联合多索茶碱治疗中度持续老年支气管哮喘（简称哮喘）的临床效果。 方法 方便选取2014年3月—2016年8月该院收治的中度哮喘老年患者98例，随机分为A和B组，各49例，A组采用ICS联合多索茶碱疗法，B组采用ICS联合孟鲁司特疗法，对比分析两组临床效果差异。 结果 A组B组治疗前FVC、FEV1、FEV1/FVC、日间PEF、夜间PEF分别为[（2.64±0.41）L、（1.45±0.32）L、（54.92±6.17）、（2.03±0.56）L/s、（2.25±0.77）L/s]、[（2.59±0.55）L、（1.47±0.38）L、（56.76±6.84）、（2.11±0.78）L/s、（2.23±0.81）L/s]，比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组B组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC、日间PEF、夜间PEF分别为[（3.07±0.63）L、（1.87±0.43）L、（60.91±7.22）、（2.57±0.91）L/s、（2.86±0.85）L/s]、[（3.42±0.71）L、（2.23±0.52）L、（65.20±6.58）、（3.15±1.24）L/s、（3.38±0.72）L/s]，差异有统计学意义（P<0.05）；A组和B组治疗前ACT、FeNO、嗜酸性粒细胞比例分别为（15.68±6.98）分、（45.46±7.84）ppb、（9.23±2.34）%]、[（15.25±5.18）分、（46.17±6.91）ppb、（9.58±2.71）%]，比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组和B组治疗后ACT、FeNO、嗜酸性粒细胞比例分别为（24.71±7.62）分、（25.24±5.67）ppb、（6.65±2.09）%]、[（27.68±6.73）分、（22.38±4.14）ppb、（5.12±1.95）%]，比较差异有统计学意义（P<0.05）；A组和B组治疗前IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分别为[（47.24±6.13）、（17.43±3.87）、（9.32±3.06）、（88.94±10.36）ng/L]、[（48.19±5.47）、（18.27±3.66）、（9.10±4.51）、（89.62±11.42）ng/L]，比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组和B组治疗后IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分别为[（33.58±5.92）、（12.61±4.16）、（16.84±5.73）、（52.07±8.45）ng/L]、[（30.75±6.80）、（9.53±3.11）、（19.91±5.17）、（46.13±7.94）ng/L]，比较差异有统计学意义（P<0.05）；A组和B组不良反应发生率分别为4.08%、8.16%，差异无统计学意义（χ2=0.23，P>0.05）。 结论 相比于ICS联合多索茶碱，ICS联合孟鲁司特治疗中度持续老年哮喘疗效更佳，能更有效地改善肺功能，控制气道炎症反应。

[关键词] 吸入糖皮质激素；孟鲁司特；多索茶碱；哮喘；联合治疗

[中图分类号] R562.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）08（b）-0004-04

A Controlled Study of Inhaled Glucocorticoid Combined with Montelukast Combined with Doxofylline in the Treatment of Moderately Persistent Bronchial Asthma

WANG Hong-yan

Department of Internal Medicine， Beijing Gerontology Hospital， Beijing， 100029 China

[Abstract] Objective To compare the clinical effect of inhaled glucocorticoid （ICS） combined with montelukast and doceofloxacin in the treatment of moderately persistent senile bronchial asthma （abbr. referred to as asthma）. Methods A total of 98 patients with moderate asthma were enrolled in the hospital from March 2014 to August 2016. They were randomly divided into 49 patients in group A and B respectively. Group A was treated with ICS combined with polytheline， and group B was treated with ICS. Montelukast therapy was used to compare the differences in clinical efficacy between the two groups. Results Before treatment， FVC， FEV1， FEV1/FVC， daytime PEF and nighttime PEF in group A were [（2.64±0.41）L，（1.45±0.32）L，（54.92±6.17），（2.03±0.56）L/s，（2.25±0.77）L/s]，[（2.59±0.55）L， （1.47±0.38）L， （56.76±6.84）， （2.11±0.78）L/s， （2.23±0.81）L/s]， the difference was not statistically significant（P>0.05）. The FVC， FEV1， FEV1/FVC， daytime PEF， and nighttime PEF of group A after treatment were[（3.07±0.63）L，（1.87±0.43）L，（60.91±7.22），（2.57±0.91）L/s，（2.86±0.85）L/s]， respectively[（3.42±0.71）L， （2.23±0.52）L，（65.20±6.58），（3.15±1.24）L/s，（3.38±0.72）L/s]，the difference was statistically significant （P<0.05）； group A and B before treatment ACT，FeNO proportions of eosinophils and eosinophils were[（15.68±6.98）points，（45.46±7.84）ppb，（9.23±2.34）%]，[（15.25±5.18）points，（46.17±6.91）ppb，（9.58±2.71）%]，respectively，and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The proportions of ACT，（FeNO and eosinophils after treatment in groups A and B were[（24.71±7.62）points，（25.24±5.67）ppb，（6.65±2.09）%]，[（27.68±6.73）points，（22.38±4.14）ppb，（5.12±1.95）%]，respectively，the difference was statistically significant（P<0.05）； the levels of IL-4，IL-6，IL-10，and TNF-α before treatment in group A and B were[（47.24±6.13），（17.43±3.87），（9.32±3.06），（88.94±10.36）ng/L]，[（48.19±5.47），（18.27±3.66），（9.10±4.51），（89.62±11.42）ng/L]，comparative differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment，IL-4，IL-6，IL-10 and TNF-α were[（33.58±5.92），（12.61±4.16），（16.84±5.73），（52.07±8.45）ng/L]，respectively in groups A and B（30.75±6.80），（9.53±3.11），（19.91±5.17）， （46.13±7.94）ng/L] were statistically significant （P<0.05）； group A and B of incidence of adverse reactions was 4.08% and 8.16%， respectively， and the difference was not statistically significant（χ2=0.23， P>0.05）. Conclusion Compared with ICS combined with doxeline， ICS combined with montelukast has a better efficacy in the treatment of moderately persistent asthma in the elderly， and can more effectively improve lung function and control airway inflammation.

[Key words] Inhaled corticosteroids； Montelukast； Doxofylline； Asthma； Combination therapy

支气管哮喘（简称哮喘）是以高反应性及可逆性堵塞为特征的气道慢性非特异性疾病，一项研究[1]表明我国60岁以上老年哮喘患病率为4.49%，呈逐年上升的趋势。哮喘若不能得到及时有效治疗，可能会引发呼吸衰竭，危急生命。目前吸入糖皮质激素（ICS）是长期治疗哮喘的一线药物[2]，但ICS低剂量难以控制症状，高剂量会导致严重不良反应。因此联合用药成为临床治疗哮喘的主要方法[3]。该研究方便选取2014年3月—2016年8月该院收治的中度持续哮喘老年患者98例，对比分析了吸入ICS联合孟鲁司特与联合多索茶碱治疗中度持续老年哮喘的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《支气管防治指南》中的诊断标准[4]； ②年龄60～85岁；③心、肝、肾功能正常；④患者及其家属知情且同意，通过医学伦理委员会批准。排除标准：①合并肺结核、呼吸道感染、肺部肿瘤；②合并白内障、青光眼等疾病；③处于哮喘急性加重期；④入组前4周使用过全身性糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂或茶碱类药物；⑤对该研究治疗药物过敏。

1.2 一般资料

方便选取该院收治的中度持续哮喘老年患者98例，按随机数字表法分为A组和B组，各49例，A组男24例，女25例，年龄60～83，平均年龄（70.14±5.28）岁，病程（13.25±5.52）年；B组男22例，女27例，年龄61～82，平均年龄（69.37±4.86）岁，病程（13.94±5.83）年。两组一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 治疗方法

两组给予常规治疗，包括祛痰、平喘、氧疗、营养支持等。A、B组吸入布地奈德（国药准字H20030411），100 μg/次，2次/d，其中A组同时口服多索茶碱（国药准字 H20000011），200 mg/次，2次/d；B组同时口服孟鲁司特钠（国药准字 H20083330，规格5 mg），10 mg/次，1次/d。两组均连续给药6个月。

1.4 观察指标

于治疗前，治疗后对以下指标进行测定①肺功能：第1秒用力呼氣容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、日间最大呼气流速峰值（PEF）、晚间PEF，通过用德国 Master-Screen Pneumo肺功能仪测定；②哮喘测试控制评分（ACT）；③呼出一氧化氮（FeNO）：通过纳库仑SV-02一氧化氮分析仪测定，检测时呼出气流量在0.045～0.055 L/s，持续6 s以上；④诱导痰中嗜酸性粒细胞比例：给予患者超声雾化吸入3%高渗盐水，4 min后深咳，收集痰液3 mL，加入12mL 0.1%DTT于37℃水浴10 min，1 000 rpm离心15 min，收集细胞沉淀，涂片染色，分类计数；⑤炎性因子：采集外周静脉血4 mL，3 000 rpm离心15 min，收集上清保存于-20℃待测，检测白细胞介素（IL）4、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，通过ELISA法测定，试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。

1.5 统计方法

利用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理分析，计量资料采取t检验，以（x±s）表示，计数资料采用χ2检验，以百分率（%）表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肺功能比较

A组B组治疗前FVC、FEV1、FEV1/FVC、日间PEF、夜间PEF分别为[（2.64±0.41）L、（1.45±0.32）L、（54.92±6.17）、（2.03±0.56）L/s、（2.25±0.77）L/s]、[（2.59±0.55）L、（1.47±0.38）L、（56.76±6.84）、（2.11±0.78）L/s、（2.23±0.81L/s]，比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组B组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC、日间PEF、夜间PEF分别为[（3.07±0.63）L、（1.87±0.43）L、（60.91±7.22）、（2.57±0.91）L/s、（2.86±0.85）L/s]、[3.42±0.71）L、（2.23±0.52）L、（65.20±6.58）、（3.15±1.24）L/s、（3.38±0.72）L/s]，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后ACT、FeNO、嗜酸性粒细胞比例比较

A组和B组治疗前ACT、FeNO、嗜酸性粒细胞比例分别为[（15.68±6.98）分、（45.46±7.84）ppb、（9.23±2.34）%]、[（15.25±5.18）分、（46.17±6.91）ppb、（9.58±2.71）%]，比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组和B组治疗后ACT、FeNO、嗜酸性粒细胞比例分别为[（24.71±7.62）分、（25.24±5.67）ppb、（6.65±2.09）%、（27.68±6.73）分、（22.38±4.14）ppb、（5.12±1.95）%]，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后炎性因子比较

A组和B组治疗前IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分别为[（47.24±6.13）、（17.43±3.87）、（9.32±3.06）、（88.94±10.36）ng/L]、[（48.19±5.47）、（18.27±3.66）、（9.10±4.51）、（89.62±11.42）ng/L]，比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组和B组治疗后IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分别为[（33.58±5.92）、（12.61±4.16）、（16.84±5.73）、（52.07±8.45）ng/L]、[（30.75±6.80）、（9.53±3.11）、（19.91±5.17）、（46.13±7.94）ng/L]，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

A组头痛1例，恶心1例，心悸1例；B组头痛1例，恶性2例，咽干1例，A组和B组不良反应发生率分别为4.08%、8.16%，差异无统计学意义（χ2=0.23，P>0.05）。

3 讨论

支气管哮喘主要症状包括反复喘息、胸闷、咳嗽、呼吸困难等，在晨间和夜晚发作频繁。由嗜酸性粒细胞、肥大细胞等多种细胞参与的气道炎症反应在哮喘发生发展过程中起到了重要的作用。白三烯作为主要炎性因子之一，能趋化激活中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞，增加血管通透性，促进呼吸道重塑，导致疾病的发生发展[5]，孟鲁司特属于选择性白三烯受体拮抗剂，能抑制炎性因子释放，减轻白三烯所介导的气道炎症反应[6]，且该药可以增加糖皮质激素的疗效，减少其用量[7]。多索茶碱是甲基黄嘌呤衍生物，是临床常用支气管扩张药，可直接作用于支气管，舒张平滑肌，抑制炎性介质的释放，且相比于茶碱，能更有效地改善肺功能，缓解临床症状且减少不良反应的发生。

该研究发现，A组B组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC、日间PEF、夜间PEF分别为[（3.07±0.63）L、（1.87±0.43）L、（60.91±7.22）、（2.57±0.91）L/s、（2.86±0.85）L/s]、[（3.42±0.71）L、（2.23±0.52）L、（65.20±6.58）、（3.15±1.24）L/s、（3.38±0.72）L/s]，差异有统计学意义（P<0.05）；提示A组的肺功能改善情况优于对照组。同样有学者[8]给予老年支气管哮喘患者吸入糖皮质激素联合孟鲁司特与联合多索茶碱治疗，结果发现患者治疗后FVC、FEV1分别提高10%、25%，明显优于单纯使用吸入糖皮质激素的对照组。该研究还发现A组和B组治疗后ACT、FeNO、嗜酸性粒细胞比例分别为[（24.71±7.62）分、（25.24±5.67）ppb、（6.65±2.09）%]、[（27.68±6.73）分、（22.38±4.14）ppb、（5.12±1.95）%]，比较差异有统计学意义（P<0.05）；提示上述药物治疗后能够改善患者体内高敏状态。还有研究收集2017年2—5月收治的64例老年支气管哮喘患者，给予吸入糖皮质激素联合孟鲁司特与联合多索茶碱治疗，结果发现患者嗜酸性粒细胞比例从治疗前9.36%下降到6.25%，基本与该研究一致。这提示ICS联合孟鲁司特能通过不同作用机制，更有效控制哮喘症状，改善肺功能，降低气道反应性，与Rajanandh等[9]研究结果一致。

该文研究发现A组和B组治疗后IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α分别为[（33.58±5.92）、（12.61±4.16）、（16.84±5.73）、（52.07±8.45）ng/L]、[（30.75±6.80）、（9.53±3.11）、（19.91±5.17）、（46.13±7.94）ng/L）]，比较差异有统计学意义（P<0.05）。提示ICS联合孟鲁司特能更有优势地控制气道炎症反应，改善血清中炎症因子水平。IL-4、IL-6、IL-10和TNF-α是与哮喘严重程度密切相关的炎性因子。IL-4可促进浆细胞和肥大细胞的诱导分化，IL-6诱导B细胞和T细胞增殖分化，加重变应性炎症[10]，TNF-α可引发炎症介质连锁反应，引起气道痉挛，黏膜水肿，导致哮喘发作[11]，IL-4、IL-6和TNF-α水平随着支气管哮喘严重程度的增加而上升[12]。IL-10属于抗炎症细胞因子，能抑制抗原呈递，阻碍T细胞增殖，减少炎性因子的释放。还有研究者对服用吸入糖皮质激素联合孟鲁司特与联合多索茶碱治疗的82例老年支气管哮喘患者进行随访，结果发现TNF-α在治疗后均明显下降，数值从95下降至62。

综上所述，ICS联合孟鲁司特与联合多索茶碱治疗中度持续老年支气管哮喘均可控制气道炎症反应，改善肺功能，且安全性相当，其中ICS联合孟鲁司特效果更佳，是临床应用较好选择。

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（收稿日期：2018-05-11）