线粒体突变点与Leber遗传性视神经病

董计红 王宗霞 刘佳 马宁

摘 要：目的：综述线粒体与Leber遗传性视神经病关系的最新研究进展，为临床研究及治疗该疾病提供思路。方法：依据近年来诸多学者对线粒体DNA（mtDNA）突变点与Leber遗传性视神经病关系的研究结论，对包括mtDNA11778G>A、mtDNA3460G>A、mtDNA14484T>C三个原发性位点以及其他突变位点的发展历程、致病机制及发展方向作一综述。结论：线粒体诸多的的突变点均可能导致Leber遗传性视神经病的发生。

关键词：线粒体；Leber遗传性视神经病；线粒体突变位点；学习体会

一、前言

通過对医学细胞生物与遗传学课程中线粒体与疾病这一章的学习，我们不仅掌握了线粒体正常的结构、功能和遗传方式等，而且也了解了线粒体与疾病的关系。Leber遗传性视神经病（Lebers hereditary optic neuropathy，LHON）是青年人常见的中心视力下降但不伴有转眼痛的疾病，是一种主要累及视网膜、巩膜筛板前部视乳头黄斑束纤维的母系遗传性疾病。目前已被证实主要由mtDNA3460G>A、11778G>A、14484T>C三个原发位点和其他继发位点的突变所引起。线粒体DNA（ochondrial DNA，mtDNA）突变是LHON发病的分子基础，为了全面了解LHON，本文特对LHON的发病机制研究进展作一综述。

二、线粒体突变点与LHON

（一）mtDNA11778

1988年Wallace首先报道了第一个与LHON相关的线粒体DNA突变位点11778，并对9个家系进行了分子生物学检测研究，证实此位点位于ND4基因处。研究表明，ND4的改变导致了脱氢酶活性的降低及线粒体产能效率的下降，进而导致对能量需求量高的前部视神经无髓纤维、视神经节细胞的轴突易发生退行性改变。中国人群中，LHON患者有11778G>A的占87.5%。LHON患者通常会出现视网膜黄斑神经节细胞复合体逐渐变薄和视神经纤维层水肿严重的现象，但由11778位点突变引起的LHON在发病后出现视力稳定且恢复较好的现象。

（二）mtDNA14484

Johns DR等检查了来自于14个家系的先证者后，发现在ND6基因的14484位点发生了突变，mtDNA14484突变导致LHON发病率仅有5.7%。研究发现，一个家系中个体携带14484T>C突变的异质性水平超过75%时，会表现出LHON典型的慢性期视神经萎缩现象，以及眼电生理和视功能异常的现象。此外mtDNA14484突变家系中出现单体型M10的频率较高，说明线粒体单体型M10可能会提高m.14484T>C突变者的易感性。

（三）mtDNA 3460

Huoponen等发现mtDNA3460G>A的突变导致NADH脱氢酶活性的降低，影响线粒体正常的能量代谢，光诱导的神经传导通路出现障碍，患者出现一系列LHON临床症状。在上述三种突变位点中，视力预后最好的是14484T>C型，其次是3460G>A型和11778G>A型。此外，一些极少见的的原发性突变位点，例如C4171A、G11696A、A4181G，也可能导致LHON的发生。

（四）个别非治病性mtDNA突变

最新研究显示，某些非致病性错译mtDNA的组合会导致LHON的外显率降低，使得LHON的发病率大大增高。LHON与个别非致病性线粒体DNA变异后的特殊组合有关，会影响到MT-ND4，MT-ND4L和MT-ND6复合体亚基的基因。例如m.14258G>A和m.14582A>G俩种突变都会使得ND6区的保守性降低。

三、小结

目前已经研究了与LHON相关的许多mtDNA突变位点，例如m.12811T>C、m.14502T>C、m.3497C>T、m.3571 C>T等，但该病复制的病理特点使得这些突变点是否真能影响Leber遗传性视神经病变（LHON）的发生还未确定，关于LHON基因治疗在美国已取得初步成功。目前应该对mtDNA11778位点做深入研究，进一步在体外人工合成正常ND4基因并将外源正常基因导入靶细胞内，以治疗因基因异常所引起的LHON疾病，达到治疗目的。

参考文献：

[1]吴雅俊，胡裕翔，彭小蓼， 等.线粒体DNA及其基因突变与Leber遗传性视神经病关系的研究进展[J].山东医药，2017，（44）：98-100.

[2]吴艺君，李文生.Leber遗传性视神经病变基因治疗的临床试验研究进展[J].中华眼科杂志，2018，（8）：636-640.