α-防御素对假体周围关节感染的诊断价值：meta分析

彭永刚 任姜栋 张坤 杨文鹏 姜任东 张晓岗

（新疆医科大学第一附属医院关节外科，乌鲁木齐830000）

假体周围关节感染（periprosthetic joint infection,PJI）是关节置换术后的灾难性并发症，会给患者造成严重的生理、心理以及经济上的负担。关节置换术

后发生PJI的概率为1%～3%[1,2]，及早正确的诊断PJI，采取合适的治疗方法极为重要[3]。目前主要联合临床症状、实验室检查、微生物培养等方法诊断PJI[4]，但是每种检查的敏感性和特异性有限，所以临床上缺乏一种可靠的方法快速诊断PJI。

目前关节液中的生物标记物被广泛研究应用于PJI的诊断，其中α-防御素最受关注。α-防御素是一种抗菌肽，可以激活机体的第一道防御屏障，启动先

天性免疫反应和活动性免疫反应[5]。当感染存在时，中性粒细胞分泌α-防御素，患者血浆和各种体液中α-防御素的表达水平升高，黏附于病原菌并破坏细胞膜，从而导致病原菌死亡[6,7]。因此，关节液中α-防御素可能成为PJI的诊断依据。有研究报道，关节液中α-防御素在诊断PJI时具有较高的敏感性和特异性，但文献报道的结果不一[8-13]。本研究对国内外发表的相关文献进行收集，进行meta分析，评价α-防御素在PJI的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 文献检索

英文检索：PUBMED、EMBASE、Cochrane图书馆、Science Direct数据库。检索词：（alpha Defensin or α-Defensin）and（periprosthetic joint infection or prosthesis-related infections）。

中文检索：中国生物医药文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP）。检索词：（α-防御素or防御素）and（假体周围感染or假体周围关节感染）。

手工检索：为了弥补计算机检索过程中的不足，手工检索一些骨科相关的国内外杂志和近期综述的参考文献。

检索时限：均为建库至2017年10月。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：①研究人群为假体周围关节感染的患者（髋、膝）；②诊断参考标准为美国骨骼肌肉感染协会（MSIS）诊断指南[14]或PJI国际共识制定的标准[15]，应用α-防御素进行诊断；③临床数据资料完整，可计算敏感性和特异性。

排除标准：①数据资料有误及数据不全；②重复发表文献、低质量文献；③综述、动物实验、会议论文。

1.3 文章的筛选与质量评价

文献筛选由两名评价者背对背进行，严格按照纳入标准及排除标准。文献纳入由两名评价者共同决定，如有分歧则第三人裁定解决分歧。用诊断性试验准确性质量评价工具[16]（quality assessment of di⁃agnostic accuracy studies,QUADAS-2）评价文献质量，从四个方面进行评估：病例选择、待评价试验、金标准、病例流程。

1.4 数据提取

数据提取包括：作者姓名、出版年限、研究人数、年龄、关节类型、阈值、检测方法、参考标准、敏感性、特异性等。

1.5 统计学分析和异质性评价

使用Meta-Disc软件（version 1.4）计算合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比，绘制综合受试者工作特征（SROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）和Q指数。诊断性试验的异质性多数由于阈值效应引起，采用Spearman相关系数分析阈值效应引起的异质性。非阈值效应引起的异质性采用I2检验。I2为零时无异质性，I2＞50%为异质性较大，所有指标以P＜0.05时有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选

通过本研究的检索策略，检索相关文献共计305篇（数据库检索281篇，手工检索24篇），根据题目及摘要筛选，排除重复后剩余45篇，阅读题目和摘要后剩余20篇，通读全文严格按照纳入及排除标准，经过质量评估后剩余6篇文献纳入本研究。6篇文献研究对象均为髋、膝假体周围关节感染患者，均采用了酶联免疫吸附测定试验（ELISA）对关节液中α-防御素进行检测，大于阈值时诊断为PJI，1篇回顾性研究，5篇前瞻性研究，研究人数共604例（表1）。用QUA⁃DA-2评估表评估文献质量（图1）。

表1 纳入meta分析的6篇文章的基本情况

2.2 Meta分析

在纳入的研究中，α-防御素在诊断PJI的合并敏感性为0.96（95%CI：0.92～0.99），合并特异性为0.97（95%CI：0.95～0.98），见图2。合并阳性似然比和阴性似然比分别为 23.56（95%CI：14.58～38.08）和 0.05（95%CI：0.02～0.12），见图3。SROC下面积为0.9908，Q值为0.9603（图4）。诊断比值比为552.65（95%CI：166.27～1836.93，图3）。

2.3 异质性及偏倚分析

Spearman相关系数为-0.429，P值为0.397，SROC曲线无“肩臂状”分布，表示无阈值效应。敏感性和特异性、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比的I2均小于50%（0%～32.7%），异质性较小。本研究共纳入6篇文献，未能分析发表偏倚。为了减少测量方法导致的偏倚，本研究纳入的文献测量方法相同。

3 讨论

PJI是关节置换术后一种灾难性的并发症，及时的诊断和治疗可挽回不必要的损失，然而在临床上，因患者缺乏特异的临床症状，且缺乏准确的诊断方法，PJI的诊断对于骨科医师成为一种挑战，目前关节液中的生物标记物成为研究热点，其中a-防御素最受关注。

图1 QUADA-2评估表评估文献质量

图2 α-防御素的合并敏感性和特异性森林图

图3 α-防御素的合并阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比森林图

图4 α-防御素的SROC曲线

α-防御素可表达在上皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞[5,17,18]，由中性粒细胞分泌的一种抗菌肽，可通过破坏病原菌细胞膜杀死病原菌，对细菌、真菌和病毒均有作用，通过多种机制参与机体免疫反应，如增强巨噬细胞吞噬作用、促进中性粒细胞聚集、调节补体系统等[19]，当关节腔感染时，α-防御素进入关节液具有抗感染作用，目前关节液中的α-防御素可通过酶联免疫吸附测定试验（ELISA）进行测定，大于阈值时可诊断为感染。

本研究纳入6篇高质量的文章，综合分析后结果显示，α-防御素在诊断PJI中的合并敏感性为0.96，合并特异性为0.97，合并阳性似然比和阴性似然比分别为23.56和0.05，AUC为0.9908，Q值为0.9603，诊断比值比为552.65，均表明具有较高的临床诊断价值。

在诊断PJI时，α-防御素较传统检查更有优点：①α-防御素的敏感性和特异性均高于C反应蛋白、红细胞沉降率、关节液细菌培养及白细胞酯酶试验[8,9,11,20]。Deirmengian等[20]在23例患者中研究发现，α-防御素诊断PJI的敏感性和特异性分别为100%和100%，白细胞酯酶试验的敏感性和特异性分别为68.8%和100%。Deirmengian等[11]在149例患者中研究发现，α-防御素诊断PJI的敏感性和特异性分别为97.3%和95.5%，关节液C反应蛋白的敏感性和特异性分别为97.3%和78.6%。②α-防御素不受前期应用抗生素和潜在的系统性疾病的影响[11,21]，Shahi等[21]进行回顾性分析时发现，前期应用抗生素的PJI患者中，C反应蛋白、关节液白细胞、多形单核白细胞的敏感性和特异性均下降，而α-防御素的敏感性及特异性未受抗生素应用的影响。③α-防御素在不同细菌种类（G+性菌、G-性菌、真菌）、毒力、病变部位（肩、髋、膝关节）的PJI，均有较高的敏感性和特异性[22]。④α-防御素联合其他检查诊断价值更大，Deirmengian等[11]报道α-防御素联合关节液CRP诊断PJI时，联合敏感性为97%，特异性为100%。

本研究的不足之处：①经过多个数据库的检索，本研究纳入高质量文献6篇，但不能进一步分析其潜在的异质性。②目前PJI的诊断缺乏金标准，本研究纳入文献的诊断参考标准为MSIS诊断指南或PJI国际共识制定的标准，二者相似并被广泛接受，研究的部位主要为髋、膝关节，另外对于α-防御素的检测方法相同，大大降低了异质性。③目前α-防御素缺乏统一的阈值，需要进一步加大样本量研究及确定合适的阈值范围。

综上所述，α-防御素在诊断PJI时有较高的敏感性和特异性，具有较高的诊断价值，可作为PJI诊断时的一种辅助手段。