疏血通等10种中药注射剂与不同溶媒配伍的稳定性

唐 樑，冯哲玺，张登宇，黄玉宇

(1.南京中医药大学苏州附属医院，江苏 苏州 215009;2.苏州市药品检验检测研究中心，江苏 苏州 215104)

通过对吕长淮等[1]，曾聪彦等[2]和柳红霞等[3]的文献分析以及对我院中药注射剂使用情况的调查，发现中药注射剂的不合理使用问题在临床普遍存在，如：剂量的选择、溶媒的选择及与其他药物的配伍问题等，其中又以溶媒选择不当最为突出。以2017年1—12月我院静脉用药调配中心医嘱审核记录为例，发现不合理医嘱共计303条，其中溶媒选择不当有121条，占40%。一般认为：注射液中所含直径1～50 μm的不溶性微粒超限是引发不良反应的重要微观物质基础，过多的微粒可使局部循环发生障碍，引起血栓、组织缺氧、静脉炎、水肿、过敏和热原样反应[1]。研究表明：中药注射剂与溶媒配伍不当，可使不溶性微粒明显增加,如：黄芪注射液与葡萄糖注射液配伍后微粒数明显增多，比与NaCl注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍后的微粒数高出许多[2]。除产生不溶性微粒外，配伍后的pH变化对人体也有影响，正常人体血液pH为7.35～7.45，注入人体的药液pH要与人体血液pH相近，一般应控制在4～9范围内，否则会出现疼痛或组织坏死等不良反应[3-4]。

本文通过检测中药注射剂与常用溶媒配伍后不溶性微粒数及其他相关理化性质的变化，考察其配伍稳定性，以期为临床制定中药注射剂的溶媒优选和配制有效期方案提供有效的参考依据。

1 材料与方法

1.1 仪器

GWJ-6型智能微粒检测仪,天津市天大天发科技有限公司；PHS-3E型pH计,上海仪电科学仪器股份有限公司；SA-1800-1型水平层流洁净工作台,上海上净净化设备有限公司。

1.2 试剂

疏血通注射液(批号：16112624)，牡丹江友搏药业有限责任公司；灯盏细辛注射液(批号：20170849)，云南生物谷药业股份有限公司；参附注射液(批号：17110501006)，雅安华润三九药业有限公司；丹红注射液(批号：17101005)，山东丹红制药有限公司；热毒宁注射液(批号：171242)，江苏康缘药业股份有限公司；华蟾素注射液(批号：170803-2)，安徽华润金蟾药业股份有限公司；生脉注射液(批号：17042101)，江苏苏中药业集团股份有限公司；醒脑静注射液(批号：170914)，无锡济民可信山禾药业股份有限公司；复方苦参注射液(批号：20170327)，山西振东制药股份有限公司；艾迪注射液(批号：20171007),贵州益佰制药股份有限公司；质量分数0.9% NaCl注射液(批号：S1801156)，质量分数5%葡萄糖注射液(批号：S1801137)、质量分数10%葡萄糖注射液(批号：S1802056)、质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液(批号：S1801153)、上海百特医疗用品有限公司；果糖注射液(批号：1712163)，江苏正大丰海制药有限公司。

1.3 实验方法

实验条件：在室温(23±3)℃，相对湿度50%的100级洁净环境下，使用一次性无菌注射器。检查供试注射剂有效期是否合格、包装是否完好、外观性状有无异常。

1.3.1 配制输液

取疏血通等10种中药注射剂按说明书用量和一定配制比例,分别加入质量分数为0.9% NaCl注射液等5种溶媒注射液。

1.3.2 外观性状变化

肉眼观察配制0、1、2、4及8 h的输液外观性状(颜色、澄明度)的变化。

1.3.3 pH的测定方法

按文献[5]的方法，测定输液放置0、1、2、4及8 h的pH，各组平行测2次。结果发现相对标准偏差(RSD)小于5.0%，则表明pH未发生明显变化[6]。

1.3.4 不溶性微粒的测定方法

按文献[5]的方法，每次取50 mL于烧杯中，再使用微粒检测仪“药典通道”进行测定。

2 结果与讨论

2.1 外观性状观察

以上10种中药注射剂与5种溶媒配伍后8 h内，若发现输液颜色及澄明度无明显变化，则表明各品种注射液与不同溶媒配伍后的性状无差异。

2.2 pH的测定

10种中药注射剂与质量分数0.9% NaCl注射液(NS)、质量分数5%葡萄糖注射液(5% GS)、质量分数10%葡萄糖注射液(10% GS)、质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液(5% GNS)、果糖注射液5种溶媒配伍8 h内pH值变化均在正常范围内，限于篇幅，表1仅显示不同时间点的pH均值。

表1 10种中药注射剂与5种溶媒配置后不同时间的pH平均值

注：表1中的溶媒百分数均为质量分数。

由表1可知：除疏血通与果糖注射液、艾迪与质量分数0.9% NaCl注射液配伍后各时间点的pH均值变化幅度相对较大外，其余配伍结果pH均值均较为稳定。10种中药注射液与5种溶媒配伍后8 h内的pH均值均在4～9之间，其中醒脑静与质量分数10%葡萄糖注射液配伍后酸性相对较强(3.9左右)；复方苦参与质量分数0.9% NaCl注射液及果糖注射液配伍后偏碱性(7.2左右)。说明所有输液均能适应人体血液酸碱度的环境。

2.3 不溶性微粒的测定

2.3.1 供试药品的不溶性微粒检测

按文献[5]的方法，除标示装量为100或100 mL以上的静脉用注射液以及另有规定外，1 mL中含10及10 μm以上的微粒数不得超过25粒，含25及25 μm以上微粒数不得超过3粒。分别取5种空白溶媒，测得微粒数均符合中国药典规定。

按文献[5]的方法，除标示装量为100 mL以下的静脉用注射液以及另有规定以外，每个供试品容器(份)中含10及10 μm以上的微粒数不得超过6 000粒，含25 及25 μm以上微粒数不得超过600粒。测得10种中药注射剂微粒数符合药典规定。

2.3.2 配伍后的不溶性微粒检测

上述中药注射剂与不同溶媒配伍后，在各时间点测定溶液中含25和25 μm以上,10和10 μm以上微粒数，结果见表2。

续表2药品名称溶媒名称配伍后放置不同时间的不溶性微粒数/(粒·mL-1)0 h1 h2 h4 h8 h灯盏细辛NS5%GS10%GS5%GNS果糖98.8±6.186.4±7.854.7±1.976.8±9.380.2±6.72.2±0.73.8±1.61.4±0.62.5±0.83.5±2.2387.5±31.096.2±7.0138.4±10.3141.5±11.2206.6±11.411.4±0.43.6±0.75.8±1.24.7±1.47.5±0.762.6±9.570.7±2.558.5±4.079.2±1.7140.2±5.45.7±2.75.8±1.83.6±0.76.2±0.47.7±0.888.7±7.2126.1±4.4137.7±4.2131.6±6.2204.2±9.91.8±0.32.7±0.94.2±1.93.8±1.65.8±0.677.5±5.833.7±4.838.2±2.564.8±4.383.1±9.34.3±1.61.6±1.02.0±0.92.7±1.55.5±2.6醒脑静NS5%GS10%GS5%GNS果糖127.4±8.3110.6±7.992.6±10.8132.2±12.3228.2±22.98.4±5.94.0±0.94.5±3.13.4±0.94.9±1.8263.4±7.3195.1±6.9202.1±15.9301.0±8.3322.8±196.06.0±1.04.9±1.74.7±0.612.0±2.122.4±18.083.6±10.862.9±6.385.6±2.8121.3±6.7146.9±9.86.8±6.12.6±1.84.0±2.04.7±2.06.1±2.089.0±32.183.2±10.976.0±6.984.1±8.4125.1±4.63.2±1.72.8±0.91.8±0.43.0±1.43.6±0.690.4±3.178.3±3.698.3±4.1128.6±5.5155.2±5.93.2±0.83.7±1.13.5±0.92.8±0.97.6±1.0复方苦参NS5%GS10%GS5%GNS果糖65.8±4.653.2±4.548.4±4.667.1±3.885.2±5.71.7±0.71.7±0.82.1±0.62.5±0.52.4±0.3103.2±12.897.4±6.0116.0±9.6131.0±9.3136.6±4.89.0±12.41.2±0.41.5±0.62.7±0.52.2±0.7143.2±9.5130.6±5.3154.7±2.9111.8±4.3154.5±9.82.9±3.01.8±0.53.4±1.02.0±0.54.7±1.660.1±4.149.5±3.282.8±4.390.5±4.6117.7±2.73.1±3.80.9±0.72.5±0.83.5±0.85.4±0.564.0±2.682.2±4.075.9±3.596.8±5.982.2±7.02.9±1.12.0±0.72.8±0.72.9±0.93.6±1.2生脉NS5%GS10%GS5%GNS果糖80.0±10.774.6±4.778.2±4.977.8±4.4107.6±10.55.6±6.32.9±0.52.4±0.31.9±0.53.2±0.6117.7±11.160.1±3.052.3±4.3107.3±10.7108.5±9.110.2±8.11.8±0.82.6±1.55.3±3.55.3±3.151.4±4.451.8±4.741.2±3.958.3±6.962.7±7.02.2±2.22.5±2.01.4±1.13.7±2.22.7±0.5113.9±39.372.9±2.272.0±7.083.9±10.699.1±6.015.6±21.82.3±1.51.7±0.62.9±0.63.0±1.1151.2±8.576.4±2.585.9±3.8127.8±9.1177.7±11.47.0±1.93.6±2.84.7±0.98.6±4.87.8±1.5艾迪NS5%GS10%GS5%GNS果糖130.2±2.474.7±1.027.8±3.786.1±4.568.6±2.20.5±0.30.1±0.20.0±0.00.3±0.30.2±0.2207.9±5.574.7±1.0151.7±16.3142.0±2.2182.3±7.72.9±0.80.1±0.20.9±0.21.2±0.30.5±0.4239.2±5.812.7±1.581.5±6.83.9±0.4113.4±5.22.8±1.10.2±0.40.2±0.40.0±0.00.4±0.661.8±5.333.6±3.416.9±2.919.8±2.616.7±1.20.6±0.80.2±0.20.1±0.10.0±0.10.1±0.2138.1±6.878.2±1.0105.4±4.1116.3±1.268.7±2.66.0±0.53.0±1.54.0±0.84.7±7.13.0±0.8

注：表2中的溶媒百分数均为质量分数。

由表2可知，不溶性微粒的变化呈现出以下特点：

1)疏血通与果糖注射液或质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液配伍，产生不溶性微粒偏多；与质量分数0.9% NaCl注射液、质量分数5%或质量分数10%葡萄糖注射液配伍后不宜长时间放置。

2)参附与果糖注射液、质量分数0.9% NaCl注射液或质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液配伍，产生不溶性微粒偏多；与质量分数5%或质量分数10%葡萄糖注射液配伍后不宜长时间放置。

3)丹红与质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液配伍，不溶性微粒数相对较少。

4)热毒宁与果糖注射液配伍，产生不溶性微粒偏多。

5)华蟾素与质量分数10%葡萄糖注射液配伍，产生不溶性微粒偏多。

6)灯盏细辛与质量分数5%葡萄糖注射液或质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液配伍，产生不溶性微粒偏多。

7)醒脑静与质量分数5%葡萄糖注射液或质量分数0.9% NaCl注射液配伍，产生不溶性微粒偏多。

8)复方苦参与质量分数5%或质量分数10%葡萄糖注射液配伍，产生不溶性微粒偏多。

9)生脉与5种溶媒配伍后，产生不溶性微粒均较少。

10)艾迪与质量分数5%或10%葡萄糖注射液配伍,产生不溶性微粒偏多,但与质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后产生不溶性微粒较少。

表3 10种中药注射剂推荐溶媒及贮存时间

注：保持稳定的贮存时间包括静置时间与滴注时间；表3中的溶媒百分数均为质量分数。

根据以上实验结果，拟定疏血通等10种中药注射剂的推荐溶媒及配置后在室温下的贮存时间。

3 结论

3.1 推荐溶媒与说明书标注内容的差异考察结果

根据实验结果可知，部分品种中药注射剂的溶媒选择范围可不限于说明书标注选项。如：复方苦参、灯盏细辛，除了已标注的质量分数0.9% NaCl注射液之外，亦可与质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液或果糖注射液配伍，灯盏细辛还可与质量分数10%葡萄糖注射液配伍。热毒宁、疏血通除了已标注的质量分数0.9% NaCl注射液和质量分数5%葡萄糖注射液之外，热毒宁还可与质量分数10%葡萄糖注射液或质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液配伍，疏血通还可与质量分数10%葡萄糖注射液配伍。

另有部分品种说明书推荐的溶媒并非最佳。如：醒脑静说明书标注溶媒为质量分数0.9% NaCl注射液或质量分数5%葡萄糖注射液，而实验结果显示本品与此2种溶媒配伍后微粒数高于另3种溶媒。丹红说明书标注溶媒为质量分数5%葡萄糖注射液(糖尿病患者可使用质量分数0.9% NaCl注射液)，而实验结果提示本品与质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液配伍更为合适。

3.2 pH的测定结果

除疏血通与果糖注射液、艾迪与质量分数0.9% NaCl注射液配伍后的pH稳定性较差外，其他配伍结果pH均较稳定。配制8 h内药品的pH变化均在正常范围内，但生脉、热毒宁、复方苦参、丹红在4～8 h出现波动，提示这几种注射剂配置4 h后可能发生成分改变。

醒脑静与质量分数10%葡萄糖注射液配伍后的pH最低(3.90)，原因可能是主要成分人工麝香与冰片同高浓度葡萄糖配伍后，短时间内pH发生降低，但随着时间推移趋于平稳。

复方苦参的pH出现最大值(7.26)，原因可能是复方苦参注射液主要成分为生物碱，原液pH范围为7.5～8.5[7]，提示本品不宜与酸性或偏酸性的溶媒配伍使用，以免发生中和反应影响药效。

3.3 质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液作为溶媒的考察结果

所涉注射剂说明书中均未标注可以使用质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液。现有文献资料暂缺此项研究，而质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液在临床应用中多用于补充热能和体液，而较少作为药物溶媒。

但本实验发现：丹红、热毒宁、灯盏细辛、复方苦参、华蟾素、醒脑静和生脉等多种中药注射剂与该溶媒配伍后，不溶性微粒数均少于与其他溶媒配伍的结果。作为葡萄糖与生理盐水复合溶液的质量分数5%葡萄糖氯化钠注射液，在与部分药物配伍时是否比单用葡萄糖或生理盐水更稳定，此问题值得考虑。而本品或许可用作一种优良的药物溶媒。

3.4 果糖作为溶媒的考察结果

所涉注射剂说明书中均未标注可以使用果糖注射液。而根据实验结果推荐华蟾素、灯盏细辛、醒脑静、复方苦参和生脉注射液使用该溶媒。果糖是葡萄糖的同分异构体，在代谢中直接经果糖激酶催化生成6-磷酸果糖，而果糖激酶的活性不依赖于胰岛素调节，适合糖尿病患者以及不适宜使用葡萄糖时需要补充水分或能量的患者[8-10]。但现有文献资料对于中药注射剂与果糖配伍应用的研究较少，尚无可靠配伍资料；查阅果糖生产企业提供的配伍手册，除灯盏细辛标注不宜配伍外，亦无更多参考信息。对果糖注射液作为中药注射剂溶媒的研究，或许可提供有益的参考，能扩大其使用范围。

国内对静脉注射剂的研究主要集中于药品的研发生产、质量控制和临床研究领域。静脉输液从调配到输注之间存在一定的时间间隔，输液质量的稳定性与临床药效的关系密切，而这方面的研究资料目前还不足。

以不溶性微粒数、酸碱度等为考察指标，探讨中药注射剂与溶媒配伍后的稳定性，得出的结果具有一定参考价值。特别是对葡萄糖氯化钠注射液、果糖注射液作为适宜的溶媒使用，提出临床上新的观点和建议，可为相关制药企业制定或修订说明书提供参考。