食管癌术后不同镇痛方式的效果和安全性的Meta分析

刘婷婷，曾诗颖，奚凯雯，沈玲

(1.上海交通大学 护理学院，上海 200025；2.上海交通大学医学院附属新华医院 普外科，上海 200092)

食管癌发病率及病死率分别位于我国各类恶性肿瘤的第5位和第4位[1]，且发病率有逐年上升的趋势[2]。手术切除是其主要治疗手段[3-4]，然而食管癌开放性手术创伤大，术后控制疼痛较为困难[5]。良好的镇痛方式能减少患者术后应激,加速患者早日康复。目前，临床上常用的镇痛方式主要有硬膜外镇痛和静脉镇痛。两种镇痛途径均有良好的镇痛效果，但也存在一定的风险[6]。为了进一步明确食管癌术后患者应用不同镇痛方式的镇痛效果及安全性,本研究全面检索国内外相关文献并进行Meta分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 2017年12月，全面检索中国期刊全文数据库(Chinese national knowledge infrastructure，CNKI)、万方期刊数据库、中国生物医学文献库(Chinese biomedical literature database，CBM)等中文数据库及PubMed、OVID、EM-base(the excerpta medical database)、The Cochrane Library等英文数据库中有关于硬膜外和静脉两种镇痛方式对食管癌术后患者的镇痛效果及安全性研究。检索时间为建库至2017年11月。由3名研究者根据以下检索策略独立检索相关文献。英文数据库检索词为“esophagectomy” OR “esophageal” OR “oesophagectomy” OR “esophagus” AND “extradural analgesia” OR “epidural analgesia” OR “peridural analgesia” AND “intravenous analgesia” OR “vein analgesia”。中文数据库检索词为“食管癌”或“食管癌术后”或“食管癌根治术”或“食管切除”或“食管切除术”和“硬膜外镇痛”或“硬膜外自控镇痛”和“静脉镇痛”或“静脉自控镇痛”。所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库作出相应调整。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)文献研究设计。所有与食管癌或食管切除术后患者采用硬膜外镇痛或静脉镇痛相关的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和队列研究。(2)纳入对象类型。纳入对象为接受食管癌手术或食管切除术(微创手术除外)的患者,年龄超过18岁。(3)干预措施。干预组术后给予硬膜外镇痛,对照组术后给予静脉镇痛,手术方式干预组与对照组相同。(4)结局指标。①镇痛效果。术后4、24、48 h的疼痛视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)；②术后并发症发生率，包括术后肺部感染发生率、吻合口瘘发生率和恶心呕吐发生率等。满足以上其中之一即可。

1.2.2 排除标准 (1)文献研究为非随机对照或非队列研究；(2)纳入对象<18岁，非食管癌手术患者；(3)干预措施为非硬膜外镇痛及静脉镇痛；(4)结局指标不包括镇痛效果及术后并发症发生率。

1.3 文献质量评价 对纳入的文献由本文第2、3作者独立评价,意见不一致的条目由第1作者参与评价,最终达成一致性意见。文献偏倚风险评估使用澳大利亚循证卫生保健中心(Joanna Briggs Institute，JBI)更新的2017随机对照研究和队列研究的真实性评价工具[7],根据工具条目对纳入文献进行评估,文献总体质量以高、中、低结果显示。

1.4 资料提取 由两名研究者独立从纳入文献中提取相关资料,包括出版年份、文献类型、研究对象数量、性别、年龄、麻醉方式、镇痛药物、结局指标等,Meta分析的数据经双人核对无误后录入。

1.5 数据分析 采用Review Manager(RevMan)5.3软件对资料进行定量Meta分析,选用Q检验法和I2统计量检验统计学异质性。若I2≤50%,可认为异质性在可接受范围内,选用固定效应模型(fixed effect model)；若I2>50%,可认为异质性较大,检查原始数据,充分考虑到纳入文献的临床异质性和方法学异质性之后改为随机效应模型(random effect model)，Meta分析计算方法选用D-L(DerSimonian-Laird)法。二分类资料采用相对危险度(relative risk，RR)和95%置信区间(confidence interval，CI)作为效果评价的指标,数值型资料则采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)和95%CI,以P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到567篇相关文献,其中中文211篇,英文356篇。将文献题录导入文献管理软件NoteExpress 3.2.0后，剔除重复文献306篇，通过阅读题目和摘要排除文献173篇。排除无法获取全文或主题不符等文献，最终纳入文献13篇。纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入研究的一般情况

续表1

纳入研究研究类型硬膜外镇痛样本量年龄(岁)术中麻醉镇痛药物静脉镇痛样本量年龄(岁)术中麻醉镇痛药物结局指标沈社良等[12] ,2009RCT2757.0±9.0静脉全身麻布比卡因、2453.0±12.0静脉全身麻芬太尼VAS评分;醉联合硬膜芬太尼醉联合硬膜肺部感染外阻滞外阻滞毛琛璐等[13],2010RCT2052.0±6.8静脉全身麻罗哌卡因、2054.7±6.0静脉全身麻芬太尼VAS评分醉联合胸段芬太尼醉联合胸段硬硬膜外阻滞膜外阻滞李玲[14],2010RCT3045～70静脉麻醉吗啡、罗哌卡3045～70静脉麻醉舒芬太尼、曲马恶心呕吐因、格拉司琼多、格拉司琼张菁[15]2013RCT1454.9±5.4静脉麻醉复罗哌卡因、1456.2±5.2静脉麻醉复合芬太尼、VAS评分合胸段硬芬太尼胸段硬膜曲马多 、膜外阻滞外阻滞昂丹司琼束燕等[16],2013RCT4363.1±8.2NA罗哌卡因、芬4365.7±7.9NA芬太尼、曲马肺部感染太尼、格拉司琼多、格拉司琼吻合口瘘林光永等[17],2016RCT2542～65静脉复合罗哌卡因、2542～65静脉复合酮咯酸氨肺部感染全身麻醉吗啡全身麻醉丁三醇、恶心呕吐舒芬太尼Li等[18],2016队列研究178≤60:100硬膜外麻醉罗哌卡因、178≤60:101NA舒芬太尼、肺部感染;>60:78复合全身麻醉吗啡>60:77氟比洛芬吻合口瘘宁俊平等[19],2017RCT3048.0±7.0全身麻醉复吗啡、3047.0±7.0全身麻醉芬太尼恶心呕吐 合硬膜外阻滞罗哌卡因Wang等[20],2017队列研究33761.6±8.5NA罗哌卡因、33761.3±8.3NA阿片类药物吻合口瘘吗啡

NA：not available,原文章中未提及

2.2 方法学质量评价 纳入的13篇文献中,4篇文献[8,15,18,20]质量评价为高、9篇文献[9-14,16-19]为中。其中10篇文献[9-19]为RCT和3篇[8，18，20]为队列研究,合计样本量946例。所有纳入研究的硬膜外镇痛组和静脉镇痛组的患者在年龄、性别、手术方式、麻醉方式等一般资料差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。虽然10篇RCT均采用随机分组方法，但只有3篇[15-17]具体说明采用计算机产生随机数字的方法，几乎所有的RCT都未能做到分配隐藏。3篇队列研究中各组研究对象均来源于同一研究总体且均考虑到混杂因素影响,总体质量为高。

2.3 不同镇痛方式对食管癌患者术后镇痛效果的影响

2.3.1 不同镇痛方式对食管癌患者术后4 hVAS评分的影响 合并4篇RCT[10-13],干预组88人,对照组85人。I2=84%,采用随机效应模型[MD4h=-0.27,95%CI(-0.51,-0.02),P4h=0.03]。结果表明,硬膜外镇痛对食管癌术后患者4 h的镇痛效果优于静脉镇痛,差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 不同镇痛方式对食管癌患者术后4 hVAS评分的影响

2.3.2 不同镇痛方式对食管癌患者术后24 hVAS评分的影响 合并5篇RCT[10-13，15],干预组103人,对照组100人。I2=79%,采用随机效应模型[MD24h=-0.62,95%CI(-0.95,-0.29),P24h=0.0002]。结果表明,硬膜外镇痛对食管癌患者术后24 h的镇痛效果优于静脉镇痛,差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

2.3.3 不同镇痛方式对食管癌患者术后48 hVAS评分的影响 合并了5篇RCT[10-13，15],干预组103人,对照组100人。I2=85%,采用随机效应模型[MD48h=-0.67,95%CI(-1.04,-0.31),P48h=0.0003]。结果表明,硬膜外镇痛对食管癌患者术后48 h的镇痛效果优于静脉镇痛,差异有统计学意义(P<0.05)。见图3。

图2 不同镇痛方式对食管癌患者术后24 hVAS评分的影响

图3 不同镇痛方式对食管癌患者术后48 hVAS评分的影响

2.4 不同镇痛方式对食管癌患者术后并发症的影响

2.4.1 肺部感染发生率 合并2篇RCT[16-17]和1篇队列研究[18],干预组246人,对照组246人。I2=25%,采用固定效应模型[RR=0.54,95%CI(0.38,0.77),P=0.0006]。结果表明,硬膜外镇痛可减少食管癌术后患者肺部感染发生率(P<0.05)。见图4。

图4 不同镇痛方式对食管癌术后患者肺部感染发生率的影响

2.4.2 吻合口瘘发生率 合并1篇RCT[16]和2篇队列研究[18,20],干预组558人,对照组558人。I2=13%,采用固定效应模型[RR=0.71,95%CI(0.51,0.97),P=0.03]。结果表明,与静脉镇痛相比，硬膜外镇痛能够减少食管癌术后患者吻合口瘘发生率,差异有统计学意义(P<0.05)。见图5。

图5 不同镇痛方式对食管癌术后患者吻合口瘘发生率的影响

2.4.3 恶心呕吐发生率 合并4篇RCT[9,14,17,19]和1篇队列研究[8],干预组286人,对照组155人。I2=17%,采用固定效应模型[RR=0.90,95%CI(0.47,1.74),P=0.76]。结果表明,两组食管癌术后患者恶心呕吐发生率的差异无统计学意义。见图6。

图6 不同镇痛方式对食管癌术后患者恶心呕吐发生率的影响

3 讨论

3.1 食管癌术后不同镇痛方式的镇痛效果比较

3.1.1 不同镇痛方式对食管癌患者术后4 h镇痛效果的影响 硬膜外镇痛方式是麻醉药直接作用于手术区域附近,所以镇痛效果明确、快速；而静脉镇痛是通过血液循环，麻醉药作用于全身而产生镇痛效果,其起效缓慢，但阵痛作用较为持久[21]，这在一定程度上解释了硬膜外镇痛在患者术后4 h的镇痛效果要优于静脉镇痛。

3.1.2 硬膜外镇痛和静脉镇痛对食管癌患者术后24 h及48 h镇痛效果的影响 硬膜外麻醉是通过局麻药阻断伤害性刺激传入中枢神经系统，同时复合使用小剂量阿片类药物以减少“中枢敏感化”，从而达到超前镇痛的作用[22]。硬膜外超前镇痛在术后最初24～48 h能明显减轻疼痛强度，并减少总镇痛药物需求量，能延长首次给予补救镇痛药物的时间[23]。这为硬膜外镇痛在术后24 h和48 h镇痛效果要优于静脉镇痛做了很好的解释。

本研究结果显示,硬膜外镇痛的食管癌患者在术后4h、24h、48h的VAS评分均优于静脉镇痛,但是异质性较大。分析其原因可能与VAS评分的主观性较强、纳入的文献总体质量不高、纳入研究的术后镇痛药物及剂量不尽相同有关。然而，Visser等[24]在食管癌术后患者全身性镇痛与硬膜外镇痛中的Meta分析结果显示，食管癌患者术后24、48 h VAS评分的差异无统计学意义(P>0.05)。分析其原因可能是该研究在研究对象纳入标准上既包括开放性也包括微创食管癌手术，加之疼痛评估工具未做明确阐释和本研究有一定差别有关。

3.2 食管癌术后不同镇痛方式的并发症发生率比较

3.2.1 硬膜外镇痛和静脉镇痛对食管癌术后患者肺部感染发生率的影响 有研究[12]报道，食管癌术后患者肺部感染的发生主要是由于患者因手术切口的疼痛而不能有效咳嗽和主动排痰，这也为本研究的结果中“硬膜外镇痛效果相对较好、肺部感染发生率相对较低”作了很好的解释。食管癌术后选择硬膜外镇痛较之静脉镇痛方式更有利于降低肺部感染发生率，其主要原因有两个：一方面因为硬膜外镇痛效果优于静脉镇痛，患者能够早期咳嗽和排痰，早期翻身和下床活动，从而更早促进呼吸功能恢复而防止肺部感染[25]；另一方面，硬膜外镇痛通过降低食管癌手术患者机体促炎细胞因子IL-6的释放，使炎性因子的表达降低，减轻了患者围术期的应激反应，从而更有利于减少术后感染的发生[26]。

3.2.2 硬膜外镇痛和静脉镇痛对食管癌术后患者吻合口瘘发生率的影响 食管癌术后患者吻合口瘘的发生与术前营养状态、手术技术、疾病本身和免疫抑制治疗等因素相关。此外，由于食管癌根治术造成了患者消化道的重建，胸胃的运动能力及排空能力下降，食管下端括约肌结构的消失导致胃液容易反流误吸，因而手术本身就有吻合口瘘的风险[27]。术后硬膜外镇痛可阻断来自靶器官的神经冲动，减弱垂体-肾上腺皮质-交感神经链对手术应激的反应，增加胃肠道供血量，因而较静脉镇痛方式更有利于降低吻合口瘘的发生率[28]。

3.2.3 硬膜外镇痛和静脉镇痛对食管癌术后患者恶心呕吐发生率的影响 硬膜外镇痛方式镇痛作用确切，且所消耗的镇痛药物(阿片类药物)的总量少于静脉镇痛[29]。而食管癌术后患者恶心呕吐的发生多与镇痛药物的用量增加有关。在临床实践中，术后患者发生恶心、呕吐等不良反应可以通过追加止吐药解决，这在一定程度上解释了硬膜外镇痛和静脉镇痛对食管癌术后恶心呕吐发生率的影响的差异无统计学意义(P>0.05)。

3.3 研究的局限性及对未来研究的启示 本研究排除了4篇其他语种的文献,对Meta分析结果的影响尚不清楚,导致我们对Meta分析结果的解读更为保守。几乎所有纳入的RCT研究都未能做到分配隐藏和盲法，这于硬膜外镇痛与静脉镇痛的置管方式存在明显差别有一定关系，故对研究对象和研究者实施盲法并不适用。因此，建议今后开展的相关临床研究提高方法学质量，正确使用随机对照和分配隐藏，虽然不同镇痛方式很难做到对研究者和受试者设盲，但要尽可能对结果测评者实施盲法。