宿迁地区684例65岁以上乳腺癌患者的临床病理特征

管小青 吴 骥 顾书成 邱 兴 陆柏林 袁 牧 张旭旭 柏建印 郑向欣

(徐州医科大学附属宿迁医院乳腺外科，江苏 宿迁 223800)

宿迁地区是江苏省十三个地级市之一，下辖三县二区，总人口580万。近年来平均每年乳腺癌的发病例数也在不断增多。本文对近5年来宿迁地区收治65岁以上乳腺癌684例的临床病理特征及疗效进行分析。

1 资料与方法

1.1资料 从各县区、市级医疗保险办公室和新型农业合作医疗办公室收集2012年1月至2017年1月女性乳腺癌病例共684例，占同期乳腺癌总例数3 402例的20.1%；年龄均≥65岁，其中65～70岁570例，71～75岁52例，76～80岁37例，>80岁25例；肿瘤直径2.5～10 cm，其中>2 cm且≤5 cm 114例，>5 cm 570 例；肿瘤与皮肤有浸润137例，皮肤发红或呈暗紫色18例，发生皮肤破溃、流血流脓7例；有乳头凹陷96例；合并有明显的腋窝淋巴结肿大211例。684例患者中合并不同程度高血压323例，合并2型糖尿病139例，合并冠状动脉供血不足33例，合并脑血管疾病26例。

1.2确诊方法 本组684例患者经空芯针穿刺活检290例，对于皮肤发红或呈暗紫色的18例患者，选择远离肿瘤快要破溃区域进针穿刺活检；已经发生皮肤破溃、流血流脓的7例患者，以组织剪或23号刀片直接切取肿瘤组织病检；而对于肿瘤没有或仅有皮肤浸润的369例患者于肿瘤部位进行直接肿块切除病理活检，并当即实施改良根治术。

1.3病理结果 根据激素受体、Her-2和Ki67的表达将乳腺癌分为四型，即LuminalA型、LuminalB型、Her-2过表达型和三阴性乳腺癌(TNBC)。本组684例中，浸润型导管癌626例，浸润性小叶癌52例，化生性癌6例。

1.4治疗方法 本组684例患者中，已经发生皮肤破溃、流血流脓的7例患者，直接实施改良根治切除术(包括破溃的肿瘤切除)+植皮术；80岁以上的16例仅行单纯乳房切除术+第一水平淋巴结清扫术；355例患者于肿瘤部位进行直接肿块切除病理活检，并当即实施改良根治术。266例在应用新辅助化疗(方案为表柔比星E+环磷酰胺C→紫杉醇T)、33例新辅助内分泌治疗(三苯氧胺、来曲唑或阿那曲唑)、7例新辅助靶向治疗(紫杉醇联合单靶向药曲妥珠单抗)，3～6个疗程后实施改良根治术；除80岁以上有16例仅行单纯乳房切除术+第一水平淋巴结清扫术之外，其余668例乳腺癌均施行改良根治术，在668例中有157例患者实施前哨淋巴结活检证实阴性得到保留腋窝。术后行辅助化疗452例，辅助内分泌治疗456例，辅助靶向治疗33例。

1.5术前新辅助治疗疗效评估 依据实体瘤WHO统一制定的疗效评价标准进行疗效评估〔1〕，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)。CR又分为病理完全缓解(pCR)和临床完全缓解(cCR)，其中pCR是指肿瘤原发灶处连续切片未见肿瘤细胞。总有效率(RR)=(CR 患者数+PR 患者数)/患者总数×100%。

1.6随访情况 本组684例患者均获得随访。随访方法门诊复诊随访、电话随访、患者教育会议和信函随访等方式。

1.7统计学方法 应用 SPSS13.0 进行χ2检验和单因素方差分析。

2 结 果

2.1病理分型情况 在本组684例患者中，132例(19.30%)为LuminalA型；LuminalB型324例(47.37%)，其中LuminalBⅠ型283例(41.37%)，LuminalBⅡ型(所谓三阳性)41例(5.99%)；Her-2过表达型132例(19.30%)；TNBC 96例(14.04%)。

2.2术前确诊方法 在本组684例患者中，通过空芯针穿刺活检的306例(44.74%)；通过手术直接切除肿瘤获得确诊的378例(55.26%)，含80岁以上的16例和已经发生皮肤破溃、流血流脓的7例患者。

2.3术前新辅助治疗情况 应用新辅助化疗的266例(38.89%)；新辅助内分泌治疗的33例(4.82%)；新辅助靶向治疗的7例(1.02%)。术前应用新辅助治疗总占比44.74%(306/684)。

2.4术前新辅助治疗疗效 306例新辅助治疗患者的近期疗效：新辅助化疗的患者中达到pCR 24例，CR 33例，PR 110例，SD 80例，PD 19例；新辅助内分泌患者中达到pCR 3例，CR 2例，PR 6例，SD 2例，PD 20例；新辅助靶向治疗患者中达到pCR 1例，CR 1例，PR 5例，SD 0例，PD 0例。306 例新辅助治疗患者的远期疗效： 1年DFS为 100%，2年DFS为84.72%，3年DFS为 76.31%，5年DFS为 66.41%；1年OS为 100%，2年OS为 94.72%，3年OS为 86.31%，5年OS为 76.41%。尤其是在新辅助治疗获得pCR和cCR的患者1、3、5年DFS均达到100%。经新辅助治疗达到pCR和CR者，远期疗效更好。

2.5直接行改良根治术疗效 378例直接行改良根治术(直接手术组)除去已经发生皮肤破溃、流血流脓的7例患者，是为了改善患者的生活质量不得以而直接施行改良根治+植皮术，因此该7例患者从疗效评价中去除。而其他直接行改良根治术371例患者，在病期、病理分级、病理分型、淋巴结转移及术后辅助治疗等方面与实行新辅助治疗后再实施根治术的患者有均衡可比性(见表1)。1年DFS为 92.73%，2年DFS为76.59%，3年DFS为 60.63%，5年DFS为 57.22%；1年OS为 100%，2年OS为 85.65%，3年OS为 74.71%，5年OS为 48.33%。尤其是在新辅助治疗获得pCR和cCR的患者1、3、5年DFS均达到100%。

表1 直接手术组与新辅助治疗组的临床病理特征情况比较(n)

3 讨 论

乳腺癌的分子分型在2011年3月St.Gallen召开的国际乳腺癌会议上，针对乳腺癌内在的生物学本质及其临床价值就已经得到了专家组的广泛认可〔2〕。随着基因芯片技术的不断发展与进步，高效基因技术促进分子分型的发展和完善，因此，在最新 St.Gallen专家共识(2015年)和《中国抗癌协会乳腺癌诊治诊治指南与规范(2015版)》仍然将乳腺癌分子分型分为四大类别〔3，4〕，即 LuminalA型、LuminalB型、Her-2过表达型和TNBC。而在LuminalB型中又分为LuminalBⅠ型、LuminalBⅡ型，前者是指在LuminalB型中，Her-2为阴性表达；后者是指Her-2也同时为阳性，即所谓的三阳性乳腺癌。

自从乳腺癌的基因检测被应用于指导不同分子分型的治疗以来，乳腺癌的治疗已经进入一个飞速发展和精准时代。通过分子分型进行个体化治疗，给乳腺癌患者带来了生存获益〔5～9〕。乳腺癌各分型所占比例报道不一：LuminalA型是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为44.5%～69.0%；LuminalB型13.2%～17.8%；Her-2过表达型发病率为20%～30%；TNBC发病率为14.7%～20.6%。而本组患者的分型除了Her-2过表达型和TNBC发病率与国内外的报道基本相似，不同的是 LuminalA和B两型的发病率则与国内外的报道大相径庭，即LuminalB型明显多于LuminalA型的发病率，分析原因①LuminalB型多见于高龄乳腺癌患者，本组患者均在65岁以上；②Ki67值是区分LuminalA型和LuminalB型重要指标， 国内以15%为界限，即<14%为LuminalA型，>15%则判定为LuminalB型。但是，最新St.Gallen专家共识更新指标Ki67>20%作为LuminalA型、B型分界〔3〕。不过我国至今仍然以15%为界，而不以国际上20%为界。宿迁地区的病理学组在对Ki67值研判时，往往原则较宽，避免临床医生降低对老年乳腺癌恶性程度的判断，从而减少对此类患者进行较强治疗方案的选择。

老年女性乳腺癌的发病率国内外文献报道不一，为6.4%～26.1%〔10，11〕。而宿迁地区大于65岁的乳腺癌患者共684例，约占同期乳腺癌总例数的9.71%，与安杰等〔12〕人报道的23.8%的比例要相差甚远，说明宿迁地区乳腺癌更趋于年轻。老年乳腺癌患者在诊治上之所以不同于中青年乳腺癌患者，是因为老年患者脏器代偿能力差，对手术、麻醉及化疗药物的适应和耐受能力不足，并发症发生率高，风险大。此外，老年患者常常伴有心脑血管、糖尿病、呼吸系统等疾病病史，因此，重视老年乳腺癌患者的术前、术中以及术后的治疗尤为重要，规避风险，避免重要脏器的并发症发生，是提高其生存率、改善生活质量的关键。本组就有105例患者因为肺功能减退，大部分患者经过术前的调整再实施手术治疗，部分患者采用高位连续硬膜外麻醉实施手术，12例患者采用局部麻醉进行手术，此105例均没有因为肺部疾病而影响患者的治疗。患有糖尿病的患者经过口服或胰岛素泵等降糖措施，得以全程治疗。患有心脑血管疾病的患者经过内科治疗后也获得全程治疗。

乳腺癌的分子分型、病理分级、肿瘤大小和腋淋巴结情况是选择个体化的金标准，尤其是分子分型。目前临床上仍然以激素受体、Her-2和Ki67的表达情况来选择治疗方案〔13，14〕。Ki67表达的百分率不仅是区分LuminalA型和LuminalB型的指标，而且其高表达说明肿瘤细胞增殖速度较快、恶性程度高。资料显示经过新辅助治疗的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌，明显降低局部复发转移率，提高Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的1、3、5年DFS和OS，尤其是新辅助治疗能够达到cCR和pCR的患者，其5年的OS和PFS更高〔15～21〕。本组患者应用新辅助化疗的266例，新辅助内分泌治疗的33例，新辅助靶向治疗的7例，也证实了乳腺癌新辅助治疗近期和远期疗效都优于直接手术组。

老年乳腺癌的辅助化疗需要慎重选择，但并非是禁忌。由于宿迁地区早期老年乳腺癌患者发现率较少，多数患者是Ⅱ～Ⅲ期，甚至是晚期患者。因此，只要是患者能够承受化疗者，还是要对中晚期、有高复发风险的患者施以化疗。其方案要求个体化，为了规避蒽环类药物对心脏的毒性反应，本组应用以紫杉醇类药物为主的联合化疗方案，对老年乳腺癌患者进行辅助治疗。这和Schwartzberg等〔22〕研究相同，而不认同Brunello等〔23〕研究的单药化疗的方案。对于合并有心血管疾病、脑血管疾病及糖尿病患者，HR受体阳性的患者，先行新辅助内分泌治疗，这样既可以治疗乳腺癌肿，待并发症得到缓解后，再实施手术治疗〔17〕。本组33例行新辅助内分泌治疗的患者均获得较好的疗效。新辅助靶向治疗，针对Her-2过表达乳腺癌患者也得到证实效果良好，近年来应用曲妥珠单抗联合紫杉醇的Buzdar新辅助治疗实验中，其pCR率高达65.2%，明显高于单纯新辅助化疗组。本组有7例入组，有效率达到100%，其中达到pCR 1例，CR 1例，PR 5例。

因此，65岁以上的老年乳腺癌也要求根据乳腺癌患者的临床情况、病理分型，选择个体化综合治疗，可使老年乳腺癌患者获益。