伊伐布雷定对慢性心力衰竭伴持续性心房颤动患者的疗效

邹金林，王红娜，方 波，陈国雄

多数心血管疾病，包括冠心病、高血压性心脏病及瓣膜病等引起的心室充盈及射血功能下降最终都可引起心力衰竭，是各类心脏病患者的主要死因。心房颤动(AF)作为临床最常见的心律失常类型，可分为阵发性或持续性心房颤动。以AF为代表的心律失常是心力衰竭的重要诱发因素，合并快速心室率的心力衰竭更加容易引起心功能的进一步恶化［1，2］。对于未能成功转复窦性心律的心力衰竭患者而言，控制心室率对其预后具有极为重要的临床意义。伊伐布雷定是一种窦房结If电流(funny current，If)的选择性抑制剂，可以降低心率，减少心脏做功［3］，且与β受体抑制剂等降低心率药物不同，其呼吸道和心肌收缩力无明显不良影响。自2012年来，伊伐布雷定已成为欧洲心力衰竭的推荐药物［4］，然而对于AF患者而言，该药物作用尚不完全明确。本研究为改善慢性心力衰竭合并持续性AF患者临床疗效，在常规治疗基础上加用伊伐布雷定治疗心力衰竭患者的效果及安全性，报道如下:

1 资料和方法

1.1 临床资料:选择我院2015年3月至2016年3月我科收治住院治疗的心力衰竭合并持续性AF患者44例。诊断依据中华医学会心血管病分会《慢性心力衰竭诊断治疗》中诊断标准。经病史及动态心电图检查证实，24小时平均心室率＞90次/分，AF病史3个月～4年。心力衰竭依据NYHA分组为Ⅱ～Ⅲ级。排除标准:(1)左心房内径(left atrial diameter，LAD)≥50mm;(2)甲状腺功能亢进症;(3)电解质代谢紊乱;(4)严重肝肾功能不全;(5)肺部疾病。本研究获得本院医学伦理委员会批准经患者或家属签署知情同意书。所有患者随机数字生成法分为常规治疗组及伊伐布雷定组。常规治疗组22例中男14例，女8例，年龄54～75岁，平均(64.22±6.14)岁。伊伐布雷定组22例男15例，女7例，年龄55～75岁，平均(65.15±5.91)岁，两组患者一般资料比较无统计学意义，见表1。

表1 两组患者治疗前的一般临床资料

1.2 方法:所有病例均予常规抗心力衰竭治疗，包括禁止剧烈活动、低盐低脂饮食、控制感染，并予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、利尿剂、强心剂、华法林等药物。伊伐布雷定组在常规治疗组治疗方案上加用伊伐布雷定(法国施维雅生产，批号25312)。伊伐布雷定维持服用剂量为5mg，每日2次。治疗前、治疗1个月后、3个月后、12个月时，观察及随访。

1.3 观察指标及随访:脑钠肽(BNP)、C反应蛋白(CRP)，动态心电图、超声心动图。出院后第1个月及第12个月门诊随访1次，复查CRP、BNP、动态心动图、超声心动图。比较两组患者治疗前、治疗后第1个月、第12个月静脉血CRP、BNP水平变化及超声心动图左心室射血分数(LVEF)变化，观察随访期间脑卒中及死亡率。

1.4 统计学处理:采用PASW18.0版软件进行统计学整理和分析，两组间率的比较采用χ2检验，计量资料用(±s)表示，比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心率控制水平比较:第1个月及12个月随访动态心电图示，伊伐布雷定组患者24小时平均心率下降较常规治疗组更为明显，差异有统计学意义(P＜0.01)，最慢心率及最快心率差异无统计学意义，见表2。

表2 两组患者治疗前后心率控制情况比较(±s)

表2 两组患者治疗前后心率控制情况比较(±s)

注:与常规治疗组比较*P＜0.01

组别 治疗前 出院后1个月 出院后12 67.90±13.23 65.87±14.43 59.21±12.43常规治疗组 24小时平均心率 103.53±19.38 101.40±16.21 82.52±15.49最快心率 174.74±32.85 163.58±23.84 142.19±33.25最慢心率 68.32±12.54 64.23±9.43 54.68±12.43伊伐布雷定组 24小时平均心率 101.87±20.28 87.71±16.01* 73.70±12.94*最快心率个月最慢心率173.19±31.03 161.46±25.93 131.22±36.56

2.2 相关疗效指标比较:治疗出院后12个月，两组患者CRP、LVEF、BNP的水平均有改善，伊伐布雷定组CRP指标下降较常规治疗组明显，LVEF改善更为明显，伊伐布雷定组BNP下降较常规治疗组更为明显，差异有统计学意义，见表3。

表3 两组患者的治疗前后炎症、BNP、LVEF比较(±s)

表3 两组患者的治疗前后炎症、BNP、LVEF比较(±s)

注:与常规治疗组比较*P＜0.05，＊＊P＜0.01

组别 CRP(mg/ml) LVEF(%) BNP(ng/L)常规治疗组 治疗前5.76±0.72 44.76±0.72 310.21±36.71(n=22) 治疗后1个月 3.80±0.56 46.53±3.24 136.73±31.56治疗后12个月 3.66±0.37 50.71±4.07 101.56±19.24伊伐布雷定组 治疗前 5.56±0.69 45.56±0.75 314.42±37.66(n=22) 治疗后1个月 3.54±0.49* 50.34±0.67 100.53±27.56*治疗后12个月 2.53±0.24＊＊ 57.57±0.92＊＊ 65.35±16.67＊＊

2.3 预后不良反应比较:治疗12个月后，常规治疗组死亡1例，伊伐布雷定组未出现死亡;常规治疗组再入院6例，均因心力衰竭合并快速心室率入院，伊伐布雷定组因心室控制不理想再入院2例差异无统计学意义(P＞0.05)。常规治疗组未出现不良反应，伊伐布雷定组不良反应1例，为视觉异常，未出现不能耐受低血压。

3 讨论

慢性心力衰竭的基础病变为心肌损伤、心室重构、心功能减退，进而导致心脏收缩及舒张功能障碍。大量流行病学研究和临床试验表明，心率是心血管死亡率的独立预测因子，控制静息心率是防治心血管疾病的重要手段。对于心力衰竭患者，β受体阻滞剂的作用与其降低心率，同时降低心肌氧耗相关。但由于β受体阻滞剂的存在负性肌力作用及气管作用，其应用存在一定限制［5］。此外，我国心力衰竭数据显示，大多数接受β受体阻断药治疗患者的心率仍较高，而出院后平时服用β受体阻断药的心力衰竭患者仅为50.6%［6］。近年来人们对窦房结细胞的研究中发现，在HCN的亚型中，HCN4亚型在窦房结细胞中高表达，伊伐布雷定通过对窦房结细胞的HCN4产生降心率作用，而对心房、心室传导无明显影响，对心肌的收缩性或心室复极化未见明显影响［7］，一定程度上弥补了β受体阻滞剂的缺点，理论可为心力衰竭患者更多获益。国内外研究报道，伊伐布雷定可逆转心力衰竭患者的心脏重构，降低各种心力衰竭致死率及再住院率，明显改善患者预后［4，8］。

目前伊伐布雷定主要用于窦性心动过速的慢性心力衰竭患者中，对于伊伐布雷定在AF患者中的应用尚无定论。一则伊伐布雷定与新出现AF风险的荟萃分析显示，11个研究中21571名受试者中，伊伐布雷定治疗的患者，AF出现概率大约增加15%，其风险大大超过既往报道［9］。Verrier等［10］的研究显示，应用临床安全剂量的伊伐布雷定能在不降低动脉压的同时，延长A_H间期，降低猪及鼠的AF模型心室率。因此本研究选择将伊伐布雷定用于慢性心力衰竭合并持续性AF患者，在研究过程中已排除新发AF，并已行复律治疗失败的患者，进一步保证伊伐布雷定用药安全性。

本研究显示，慢性心力衰竭伴持续性AF患者中，在采取常规抗心力衰竭治疗的基础上，加用伊伐布雷定可显著改善心室控制率，改善患者LVEF、BNP等指标，并降低心力衰竭合并AF患者血清CRP，但也可能与心力衰竭症状改善有关。研究过程中，再住院率及死亡率无明显变化，生活质量有所改善。本研究中伊伐布雷定显示出较好的耐受性，未出现心动过缓及心脏骤停，仅1例出现眼内闪光现象，都在治疗过程中消失。

本研究病例数较少，且研究时间相对较短，伊伐布雷定是否存在其他有益的机制，除冠心病和心力衰竭以外是否存在其它心血管疾病临床价值，长期应用的安全性，尚需进一步的基础研究和临床实验的支持。