伊伐布雷定在心血管疾病中的应用进展

张凯 李广平

300211天津医科大学第二医院心脏科，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室，天津心脏病学研究所

·综述·

伊伐布雷定在心血管疾病中的应用进展

张凯 李广平

300211天津医科大学第二医院心脏科，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室，天津心脏病学研究所

心力衰竭、冠心病、心律失常等心血管疾病是临床常见疾病，患者常伴有异常的心率加快，这与心肌氧耗的供需失衡相关。目前认为心率异常增快是影响患者预后的独立危险因素之一，且与疾病状态、死亡率等密切相关。多项研究表明心率的良好控制可以明显改善患者预后，而新型药物伊伐布雷定作为首个If通道阻滞剂，能有效控制心率，改善心衰患者的预后，提高生存率。伊伐布雷定还可改善冠心病患者的生活质量，提高运动耐量。此外，对于某些心律失常也有一定的疗效。

心力衰竭； 冠状动脉疾病； 心律失常； 伊伐布雷定

研究显示，减慢窦性心律能改善心血管疾病患者的预后，心率已成为评估心血管疾病预后的指标之一。如何有效、适宜地控制心率是心血管疾病治疗中的一个重要问题。本文结合If电流抑制剂伊伐布雷定的临床研究，对其在心血管疾病中的应用进展做一介绍。

1 If电流与伊伐布雷定的作用特点

1979年，DiFrancesco[1]第一次提出If电流理论，心脏起搏细胞的缓慢舒张期去极化是心脏自动跳动的电学基础，If是一种当达到起搏电压时由负电压和细胞内cAMP激活的内向电流。If电流抑制剂可选择性地阻断这一电流，因此这类药物可降低患者静息及运动时的心率。

伊伐布雷定(Ivabradine)是第一个窦房结If电流特异性抑制剂，其单纯减缓心率的作用是近年来心血管疾病药物治疗领域中的重大进步。与β受体阻滞剂不同，其不影响性功能，不会引起呼吸道收缩或痉挛，无反跳现象，并且较少引起心动过缓。

2 伊伐布雷定在心力衰竭治疗中的应用

SHIFT研究[2-4]对慢性心衰患者应用伊伐布雷定的安全性及有效性进行了调查，结果显示伊伐布雷定能明显改善心衰患者的预后，提高生活质量，并且伊伐布雷定能改善心衰患者的心功能NYHA分级，重度心衰患者较中度心衰患者改善程度更明显，有较好的疗效及安全性。虽然伊伐布雷定组的患者心动过缓发生率较高，但并不影响继续用药。在SHIFT研究的另一项分析中，以初始心率75次/min为界点将受试者分为两组进行比较，包括初级、次级终点事件等相关评估指标来评估伊伐布雷定的疗效。结果发现心率≥75次/min的患者临床症状的改善优于心率<75次/min的患者。并且研究发现预后的改善程度与心率降低程度呈正相关，窦性心律心率>75次/min应用伊伐布雷定后降至60次/min左右的患者获益最大，而心率仍在70次/min以上或降低程度甚微的患者获益较小。

Böhm等[4]对于伴有多种合并症的心衰患者应用伊伐布雷定的疗效及安全性作了相应的研究分析，以探讨合并症对伊伐布雷定疗效及安全性的影响。分析对象仍为SHIFT研究中的患者，合并症主要为COPD、糖尿病、贫血、卒中、肾功能不全、心肌梗死、高血压、外周动脉疾病等。分析结果表明，合并症的存在与否及多少与预后密切相关，无论有无合并症及合并症多少，伊伐布雷定均能安全平稳有效地降低其心率，从而降低患者心血管死亡、心衰加重入院等终点事件的发生。

前瞻性、多中心、公开的INTENSIFY研究[5]同样探究了伊伐布雷定在慢性心衰患者中应用的安全性及疗效，研究结果显示，伊伐布雷定在心率控制方面显示出了很好的疗效，1个月后患者平均心率降低了(13.0±10.3)次/min，4个月后患者心率平均下降了(18.0±12.3)次/min。而基础心率高的患者降低更明显，4个月时达到治疗标准的患者比例为89.0%(心率降至70次/min以下或降低程度在10次/min以上)。另外，有心衰失代偿临床表现的患者比例降低，患者的生活质量评分提高。研究中只有4.4%的患者停药，而心动过缓发生率仅为0.3%。Volterrani等[6]比较了单独应用伊伐布雷定、单独应用卡维地洛或两药联合应用对于慢性心衰患者的疗效，随访观察3个月后发现伊伐布雷定组与两药联合应用组的患者运动能力提高、心功能NYHA分级改善、生活质量提高，而卡维地洛单药治疗组患者未见明显改善。

2016年ACC/AHA/HFSA更新了部分心衰药物治疗的临床指南[7]，其中关于伊伐布雷定的推荐内容如下，对于接受GDEM(指南指导的评估和管理)包括最大耐受剂量的β受体阻滞剂和窦性心律、静息心率≥70次/min的症状性(NYHA Ⅱ～Ⅲ级)稳定的慢性HFrEF(LVEF≤35%)患者，伊伐布雷定对减少住院率是有益的。推荐级别为Ⅱa，证据水平为B级。同样地，2016年ESC也更新了部分心衰诊治的指南[8]，对于接受循证治疗剂量的β受体阻滞剂(或低于最大耐受剂量)、ACEI/ARB和MRA后窦性心律、静息心率≥70次/min、LVEF≤35%的症状性患者，应考虑应用伊伐布雷定来降低心衰住院及心血管死亡风险，推荐级别为Ⅱa，证据水平为B级。对于不能耐受β受体阻滞剂或存在该药禁忌证的此类患者，应继续接受ACEI/ARB与MRA治疗，伊伐布雷定的推荐级别为Ⅱa，证据水平为C级。

3 伊伐布雷定在冠心病治疗中的应用

对于冠心病患者，异常的心率增加会带来一系列不良的后果，异常的心率增快会对心壁及动脉壁造成不良影响，可促进动脉粥样硬化进程，加速心室、血管的重构，而且与冠状动脉的斑块破裂相关[9]。BEAUTIFUL研究[10-11]显示，心率≥70次/min与<70次/min的冠心病患者相比较，发生致命或非致命性心肌梗死的风险要高出46%(P=0.066)，心血管因性死亡风险要高出34%(P=0.041)。Villano等[12]对比了伊伐布雷定、雷诺嗪与安慰剂对于微血管病变所致心绞痛患者的疗效。结果显示，治疗组患者生活质量及心绞痛症状明显改善，雷诺嗪改善心绞痛症状疗效显著，伊伐布雷定在心率控制方面疗效最佳。Gerbaud等[13]以心率偏快的PCI术后心肌梗死患者为研究对象，观察了在原有药物治疗的基础上加用伊伐布雷定对预后及左室重构的影响，研究结果提示伊伐布雷定对于改善AMI后的左室重构有一定帮助。

4 伊伐布雷定与β受体阻滞剂的联合应用

多种原因包括禁忌证、患者的依从性及药物的不良反应等，多数患者应用β受体阻滞剂难以达到最大耐受剂量。而且β受体阻滞剂并不是对每一个患者都有较好的疗效，因此部分心衰或冠心病患者的心率常常控制不佳。CLARIFY研究[14]的结果显示，约有75%慢性稳定型心绞痛患者接受β受体阻滞剂治疗，但大部分患者的心率控制不佳，此研究中患者加用伊伐布雷定后，患者的心率、心绞痛症状、生活质量等有进一步改善，较单纯增加β受体阻滞剂的剂量疗效更佳。Bagriy等[15]的研究发现联合应用两药疗效更佳，尤其是心率的改善更为明显，此外研究发现，患者加用伊伐布雷定后β受体阻滞剂的耐受剂量有所提高，同时达到最大耐受剂量的时间也缩短。

ASSOCIATE研究[16]对慢性稳定型心绞痛患者联合使用伊伐布雷定与β受体阻滞剂的疗效进行了研究，结果显示，在应用β受体阻滞剂的基础上加用伊伐布雷定可进一步改善患者的预后，尤其是提高患者运动能力。ADDITIONS研究[17-18]结果显示两药联合能明显改善患者的症状及预后，患者的心率、心绞痛、硝酸甘油用量以及生活质量都有明显的改善。此外亚组分析显示，既往有PCI病史和无PCI病史的患者的预后改善一致，基础心率≥70次/min且治疗后心率达标的患者预后改善程度最明显。

5 伊伐布雷定在心律失常中的应用

Savelieva和Camm等[19]研究了伊伐布雷定对心脏电生理参数的影响，结果显示PR间期、QRS间期未受影响，心房、房室结、希氏-浦肯野系统、心室的传导性和不应期也未受影响。不适当窦性心动过速是一种起源于窦房结的阵发性心动过速，多表现为阵发性心悸，在休息或运动中相对或绝对地与生理需要不成比例的提高的临床综合征。对于此类患者，伊伐布雷定能够有效安全降低患者心率。有单中心临床研究评估了伊伐布雷定对于不适当窦性心动过速患者的疗效，其可明显改善患者的相关症状，尤其是对于不能耐受β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的不适当窦速患者，伊伐布雷定是较好的选择。而有相关研究称伊伐布雷定用于治疗房颤及室性心律失常也有一定疗效，但仍需更多循证医学的证据来证明[20]。

6 伊伐布雷定在临床应用中的相关问题

目前已知伊伐布雷定的主要不良反应为视觉障碍(幻视)、头晕、心悸以及心动过缓，但发生几率较小。由于伊伐布雷定的药理作用及相关不良反应，对于急性心衰、严重肝损害、血压<90/50 mmHg、治疗前心率<60次/min、病态窦房结综合征、窦房阻滞、三度房室传导阻滞以及接受起搏器治疗的患者不宜再应用。此外，SIGNIFY研究[21]得出了消极的结论，因此在冠心病患者的治疗中要合理使用伊伐布雷定。同时充分了解β受体阻滞剂与伊伐布雷定配伍使用的注意事项，从而进一步改善患者预后。对于伊伐布雷定是否可以用于治疗房性或室性心律失常尚需更多循证医学证据及深入研究。

总之，伊伐布雷定的出现给心衰、冠心病的治疗带来了新的希望，一定程度上弥补了传统药物包括β受体阻滞剂等药物的不足，其能在传统药物治疗的基础上进一步改善病情，其增益作用令人高兴，在未来的临床应用中还需不断总结经验，选择合适的患者，有针对性的应用，以争取发挥其最佳疗效。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

Progress in application of Ivabradine in cardiovascular diseases

ZhangKai，LiGuangping

CardiologyDepartment，SecondHospitalofTianjinMedicalUniversity，TianjinKeyLaboratoryofIonic-MolecularFunctionofCardiovascularDisease，TianjinInstituteofCardiology，Tianjin300211，China

Correspondingauthor:LiGuangping，Email:tjcardiol@126.com

Heart failure，coronary heart disease and arrhythmia are common clinical diseases and the patient is often accompanied by abnormal high heart rate，which is related to myocardial oxygen imbalance between supply and demand.At present，it is considered that abnormally increased heart rate is one of the independent risk factors influencing the prognosis of patients，and it is closely related with the disease status and mortality.A number of studies have shown that heart rate control can significantly improve the prognosis of the patients，and new drug Ivabradine，which set as first Ifchannel blocker，can effectively control the heart rate，improve the prognosis of heart failure and the survival rate.Ivabradine can also improve the quality of life of patients with coronary heart disease，improve exercise tolerance.In addition，there is a certain effect on some arrhythmia.

Heart failure； Coronary heart disease； Arrhythmia； Ivabradine

李广平，电子信箱：tjcardiol@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.019

2016- 10-20)