骨纤维结构不良恶变的病例对照研究*

刘巍峰 丁宜 杨勇昆 金韬 宫丽华 孙扬 郝林 牛晓辉

纤维结构不良（fibrous dysplasia，FD）在世界卫生组织（WHO）2013版中归类为性质不明的良性肿瘤［1］，占良性骨肿瘤的5%～10%，分为单骨和多骨发病，比例分别为70%～80%和20%～30%，此外还包括McCune-Albright综合征（2%～3%）和极罕见的Mazabraud综合征［2］。FD多为儿童期即可发现的良性表现，在成年后进入相对静止和休眠的状态，其影像学特征性表现为正常骨结构被异常的纤维骨组织替代，呈现透亮区域和“毛玻璃”样改变，骨小梁结构消失，髓腔发病且局限于骨内，其骨外仍光滑且无骨膜反应［3］。单骨和多骨发病的FD均存在潜在恶变风险，多骨病变的几率更大，尤其是McCune-Albright和Mazabraud综合征［4-5］，文献报道的恶变率＜1%［6］，Col⁃ey和Stewart在1945年第一次对多骨发病的FD恶变为肉瘤进行了阐述［7］，出现皮质破坏或者软组织包块提示着恶性转变或者囊性变［2］，由于在治疗原则上的迥异，因此鉴别是否发生恶变极其重要，避免过度和不当治疗。本研究回顾性分析2006年3月至2017年3月北京积水潭医院收治的394例FD，对其中7例恶变进行病例对照研究，旨在明确：1）FD恶变的流行病学和临床特征；2）对比FD病例，判断恶变的高危因素；3）FD恶变的肿瘤学结果和功能评价。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析北京积水潭医院2006年3月至2017年3月行手术治疗的FD及恶性变患者；纳入标准：研究组为1）3位骨肿瘤病理专科医师确认病理报告为恶性肿瘤；2）具有典型病史、影像学资料及既往FD病理学证据；3）随访时间≥12个月或12个月内出现肿瘤学随访终点。对照组为1）病理学诊断确诊为FD；2）根据研究组病例的性别、年龄、发病部位等资料，筛选出上述参数相同或相近的病例，按照1:2进行配比；3）随访时间≥12个月。排除标准：1）未接受手术治疗的患者；2）随访时间＜12个月。共21例患者纳入本研究。研究组7例，其中男性3例，女性4例，平均和中位年龄分别为45.6和47（24～60）岁，股骨6例，胫骨1例，2例为单骨病灶，5例为多骨病灶；对照组14例，其中男性6例，女性8例，平均和中位年龄分别为34.1岁和32（15～61）岁，股骨12例，胫骨2例，6例为单骨病灶，8例为多骨病灶。所有患者术前均行X线平片、增强CT扫描、全身骨显像、血液生化包括碱性磷酸酶（alkline phosphatase，AKP）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）检测。研究组6/7例行术前MRI增强扫描确认病灶范围，对照组7/14行术前MRI扫描。术前研究组所有病例均行穿刺活检，对照组复发病例采取原病理会诊4例，初诊10例均行穿刺活检。研究组X线表现7/7例均出现病灶部位明显溶骨性破坏及囊性变，CT平扫7/7例出现皮质破坏，CT软组织增强影像6/7例可见骨外软组织包块并明显强化。对照组X线表现11/14例出现病灶部位溶骨破坏囊性变，CT平扫3/14例出现皮质破坏，CT增强影像14例均未见骨外软组织包块影。

研究组7例术前穿刺病理中，6例明确报告为恶性变，其中1例回报仍为FD。其中5例为复发病例，既往有FD病理学证据，2例为初次手术病例，均为多骨FD，其中1例穿刺活检分别在股骨上端和股骨下端取材，证实股骨下端恶变而股骨上端仍为纤维结构不良。另1例在股骨上段和股骨中段分别穿刺，证实股骨上段恶变而股骨中段仍为FD。本研究患者知情同意并获得北京积水潭医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 手术方式及术后处理 研究组：1）4例采用瘤段截除、人工关节置换手术。根据术前影像学计划病灶范围及长度，行广泛边界切除，2例行股骨上段髋关节肿瘤型假体置换（图1），2例行股骨下段膝关节肿瘤型假体置换。术后常规留置负压引流2根；2）1例行股骨上段截骨矫形、动力髋螺钉内固定术。本例为多骨型FD，32年前股骨上段刮除植骨术，目前股骨上段髋内翻牧羊拐畸形，本次穿刺活检仍回报FD。经术前测量髋内翻畸形角度及股骨颈前倾角畸形角度，设计三维截骨线，股骨颈病灶行刮除骨水泥填充，截骨后采用动力髋螺钉内固定。术后常规放置引流管1根。以上术后患者常规穿戴弹力梯度袜及使用充气式腿泵预防下肢静脉血栓。术后静脉抗生素使用至引流管拔除为止；3）2例行截肢术。均为多骨型FD，1例为股骨下段恶性变，因肿瘤巨大紧邻血管神经，行大腿截肢术（图2）。1例为胫骨恶性变，行大腿截肢术。术后常规留置引流管1根。术后静脉抗生素使用3 d。所有患者术后引流量＜20 mL/24 h后拔除引流管。

对照组：1）6例行股骨上段病灶刮除、骨水泥填充、动力髋螺钉内固定术；2）4例行行股骨上段截骨矫形、动力髋螺钉内固定术；3）4例行病灶刮除、骨水泥填充、解剖型钛板内固定术。包括2例股骨下段和2例胫骨病灶。术后处理均采用常规放置引流管1根，引流量＜20 mL/24 h后拔除引流管。术后患者常规穿戴弹力梯度袜及使用充气式腿泵预防下肢静脉血栓。术后静脉抗生素使用至引流管拔除为止。

1.2.2 随访及疗效评价 所有患者均制定规律的随访计划：术后2年内每3个月随访1次，第3年每4个月随访1次，第4～5年每6个月随访1次。随访内容包括病灶局部及胸部影像学检查、全身扫描及包括AKP和LDH的实验室检查。随访方法有患者门诊随访，家属携带影像学资料复查，微信视频资料复查以及电话随访。疗效评价指标包括生存状态、肿瘤学复发和转移状态、术后并发症情况及其它。末次随访时使用美国骨肿瘤学会（MSTS）93版功能评分系统量表评估生存患者下肢功能状态。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。分类变量的组间比较采用χ2检验；非正太分布的独立样本组间比较采用Mann-Whitney U检验；配对样本组间比较采用Wilcoxon检验；使用独立样本t检验作连续变量的组间比较；检验水准α值取双侧0.05。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病例资料比较和研究组的基本资料

研究组和对照组在性别，年龄、部位，发病类型方面差异无统计学意义（表1），二者具有可比性。研究组7例恶变患者的流行病学资料、影像学特征、手术方式、病理学结果、放化疗情况、肿瘤学结果、并发症和生存情况等资料完整（表2）。所有患者均获得随访，研究组平均和中位随访时间为175个月和205（3～396）个月，恶变后平均和中位随访时间分别为26个月和25（3～51）个月。

2.2 手术情况及功能随访

研究组患者5例达到广泛切除，1例根治性切除，另1例由于术前活检仍支持纤维结构不良，且患者为牧羊拐畸形，故行股骨上段截骨矫形术。术后病理考虑未分化多形性肉瘤，患者因个人原因未行进一步手术。本组患者疼痛术后VAS评分较术前显著下降（Z=-2.384，P=0.017）。研究组较对照组术前AKP对比明显增高（Z=-2.314，P=0.021），术后AKP两组无显著性差异（Z=-0.821，P=0.412），术前LDH水平（Z=-1.269，P=0.205）和术后LDH水平（Z=-0.075，P=0.940）两组比较均无显著性差异。且研究组术后复查AKP发现，较术前下降明显（Z=-2.366，P=0.018），术后LDH水平较术前亦有明显下降（Z=-2.028，P=0.043）。术后研究组和对照组的AKP和LDH水平对比均无统计学意义（分别为Z=-0.821，P=0.412和Z=-0.075，P=0.940）。术后伤口愈合良好，无1例感染等近期并发症。1例股骨下段人工膝关节置换术后2年5个月出现关节无菌性松动，无明显疼痛及功能障碍，未行关节翻修继续随访观察。对照组均行囊内边界手术，无术后感染及内固定失效等并发症，MSTS功能评分平均为（95.0%±3.9%），优于研究组的功能评分86.0%±10.9%（F=5.689，P=0.029）。

表1 研究组和对照组的基线资料对比 n（%）

2.3 肿瘤学随访结果

研究组7例患者术后病理分别为骨肉瘤4例，低级别梭形细胞肉瘤2例，未分化多形性肉瘤1例，其中3例行辅助化疗，化疗方案为甲氨蝶呤（10 g/m2）、顺铂（80mg/m2）+阿霉素（60mg/m2）、异环磷酰胺（15g/m2）序贯治疗12个周期。无患者接受术后辅助放疗。2例患者出现局部复发，分别为1例囊内边界的截骨矫形病例和1例股骨上段低级别梭形细胞肉瘤病例，前者在当地医院继续化疗未行手术治疗，后者为假体周围软组织复发，行再次肿瘤局部切除后无瘤生存。2例患者出现肺转移，其中1例为上述囊内边界患者，另1例为多骨病变股骨下段恶变行大腿截肢术后转移，术后3个月因肺转移死亡。对照组均为良性FD，主要治疗原则为预防骨折和矫正畸形，且病灶均采取骨水泥填充而非植骨，因此无复发及转移等肿瘤学问题。

2.4 研究组和对照组的临床影像对比结果

研究组和对照组在术前疼痛评分方面显示出较大的差异，在无合并病理骨折前提下，研究组的疼痛程度显著高于对照组（Z=-3.317，P=0.001），同时从影像学方面作者发现，由于FD为典型的毛玻璃样改变可以被溶骨破坏囊性变所替代，此征象在两组间的发生率均较高，研究组100%（7/7）出现了囊性变，而对照组78.6%（11/14）有囊性变表现，但二者差异无统计学意义（χ2=1.750，P=0.521），皮质破坏在研究组的发生率为100%（7/7），而在对照组的发生率仅为21.4%（3/14），前者显著高于后者（χ2=11.550，P=0.001），同样骨外软组织包块的发生率在研究组高达85.7%（6/7），但是在对照组未出现骨外软组织包块，二者差异具有统计学意义（χ2=16.800，P＜0.001）。在术前检查过程中发现，两组行CT增强扫描结果显示，增强前研究组和对照组CT值无显著性差异（Z=-0.785，P=0.433），增强后研究组显著高于对照组的CT值（Z=-3.659，P＜0.001）。同时可见研究组病灶在增强后的CT值较增强前明显升高（Z=-2.371，P=0.018），见表3。

表2 研究组7例FD临床资料

表3 FD恶变风险单因素分析 n（%）

图1 男性，46岁，右骨盆及下肢多骨病灶FD

2.5 纤维结构不良恶变的临床病理学特征

FD恶变是一种极为罕见的病例，文献报道绝大部分为个案［8］，有研究报道了28例患者，其恶变发生率为2.4%［9］。疼痛、肿胀和包块为主要的临床表现［5］，在本研究中，7例患者均有不同程度的中重度疼痛，4例可扪及局部肿胀、明显软组织包块。而对照组患者疼痛均较为轻微，4例股骨近端髋内翻牧羊拐畸形的患者伴有间歇性疼痛，无需药物止疼。流行病学分析，多骨型及颌面部的FD恶变的几率较高［10］，肢体的单骨型恶变较为少见［5］，在单骨病变的发生率＜1%而在多骨病变中可达4%［3］。本研究恶变率为1.8%（7/394），其中单骨型为2例，多骨型为5例。在恶变时间方面，FD会自然发生，也会放射治疗后出现［9］，大部分报道的恶变病例均有外科手术病史，从初次手术至恶变的时间间隔数年不等［6，11］，本研究有2例未经任何治疗出现恶变，另外5例从初次手术到恶变的时间平均为17（3～31）年。因此对于FD患者数年后在原手术部位出现的疼痛、肿胀和包块，应关注。FD恶变的组织学类型以骨肉瘤最为常见，其次为纤维肉瘤、软骨肉瘤以及未分化多形性肉瘤［9，12］，本研究病理学类型骨肉瘤为57.1%（4/7）。组织病理学的确定为下一步辅助治疗提供依据（图3）。FD可以伴有G核苷酸结合蛋白α亚基（G-nucle⁃otide binding protein alpha sub unit，GNAS）突变，但是目前尚未明确突变和恶变有关联［13］，但是如果对继发恶变的骨肉瘤进行GNAS检测，有利于判定其是否为FD来源［14］。Zreik等［6］报道了FD恶变中检测出异常角蛋白表达，而这种表达可见于未分化的肉瘤或骨肉瘤中。

图3 FD恶变后的FD区域和恶变区域病理学表现

3 讨论

3.1 FD恶变的影像学和实验室检查

FD的典型影像学表现为毛玻璃样“Ground-Glass”改变，随着病史的延长，可以出现局部的囊性变、边缘硬化等改变，总体仍表现为基质较为均一，边界清楚的良性改变，部分会出现皮质破坏，但是FD恶变后往往出现病灶内溶骨破坏，部分伴有矿物化改变，基质混杂不均匀，边界不清楚，除了皮质破坏往往可以伴随骨膜反应和软组织包块等恶性征象［5］，本研究组病例中所有病例均出现皮质破坏，85.7%（6/7）伴有软组织包块，和文献报道基本一致。研究组CT影像中4例可见皮质破坏旁出现肿瘤性矿物化表现，在软组织增强窗可见FD恶变后软组织包块CT值明显增高，显示出丰富血运状态，反映出肿瘤活跃程度。在MR影像中，T1加权像显示低～中信号，部分由于肿瘤基质混杂而信号不均，T2加权显示出异质性高信号，较对照组FD信号明显增高。在T1抑脂增强影像显示软组织包块增强明显，周围伴有轻度水肿。FD恶变后全身骨显像摄取异常明显，本组病例中由于对照组病灶部位同样摄取活跃，二者差异较小。因此从两组比较的统计分析看，皮质破坏、软组织包块，CT增强值显著升高，在本研究中显示出FD恶变的高危因素。本研究对AKP和LDH水平进行了监测和对比，发现研究组术前AKP显著高于对照组，而术后两组AKP无显著性差异；且研究组术后AKP和LDH均较前术前有明显下降。AKP在骨肉瘤等成骨性肿瘤中可以显著升高，多中心骨肉瘤的AKP值甚至可以为正常值的数10倍，且是骨肉瘤复发的预后因素［15-16］，FD恶变最多见为骨肉瘤，本组病例中恶变的主要为骨肉瘤，因此AKP的升高可能提示FD生物学行为的改变。LDH水平可预示肿瘤细胞活性，是反映肿瘤负荷的重要指标［17］，研究组和对照组术前LDH水平对比无显著性差异，但是术后较术前有显著下降，首先考虑FD恶变病例LDH水平的改变与其他肿瘤可能存在差异，其次可能与样本量相关。

3.2 FD恶变的治疗和预后

FD恶变后的治疗并无特殊性，取决于病灶的部位和恶变后的类型。大部分患者之前均有手术病史，并且几乎均经历过刮除植骨和复发，Leet等［18］对23例多骨发病的FD行刮除植骨手术，平均年龄13岁，共计52次植骨术，平均随访时间19.6年（29个月～47年），评估移植骨生存率发现中位生存时间为14.5年，平均年龄20.9岁的患者组骨移植生存时间显著长于平均年龄9.8岁的儿童组。有研究认为植骨对于FD的治疗作用有限，尤其是年轻患者，植骨后再次复发为FD成分概率较高。反复复发多次行手术治疗也是FD恶变的潜在因素之一［19］。本组患者中5/7均接受过刮除植骨手术。恶变后病理5例为高级别恶性肿瘤，其中3例行术后辅助化疗，另2例未行化疗者，1例出现双肺多发转移死亡，1例无瘤生存。肢体FD恶变极为罕见，文献多为个案报道，对于治疗缺乏大样本循证医学证据［20］。由于多骨发病的FD常累及颅面部，颅颌骨恶变常有病例报道［11］，Cheng等［21］总结了3例颅面部FD恶变病例并进行了文献回顾，显示颅面部FD恶变病例预后不良，主要原因为复发和全身多发转移。肢体的FD恶变为骨肉瘤与原发骨肉瘤的生物学行为是否一致，仍需进一步研究。根据本研究结果显示，截至随访期85.7%（6/7）的患者生存，预后相对较好。

3.3 McCune-Albright和Mazabraud综合征与恶变

McCune-Albright（MAS）综合征极为罕见，1936年McCune首先报道，随后1937年Albright也报道1例［22］。预计人群发病率为1/10万～1/100万之间，可累及多脏器病变，皮肤的牛奶咖啡斑、多发FD、内分泌异常（性早熟，甲状腺功能亢进，Cushing综合征等）为MAS临床三联征。临床上符合其中两条即可诊断。多为儿童期发病，女性发病率高于男性，MAS可发生恶变，恶变率约为1%，如发生恶变治疗原则与普通FD恶变一致，仅需行该病其他合并症的对症支持治疗［23］。Mazabraud综合征是一类罕见的肌内黏液瘤合并单骨或多骨FD，Henschen于1926年首先描述，Mazabraud在1957年进一步阐述了二者相关性，并命名为Mazabraud综合征［24］。目前尚无确切人群发病率统计，女性多于男性，FD可以累及多骨，肌内黏液瘤常发生与大腿及臀部大肌群，本综合症可以同时伴发MAS［25］，本病FD恶变后的治疗与普通FD恶变相似，肌内黏液瘤属于良性肿瘤，伴有疼痛或压迫症状，可以考虑手术切除。这两类综合征中FD恶变病例报道罕见，预后需要进一步研究。

总体而言，本研究对FD恶变与单纯FD病例进行了分组对照研究，针对FD恶变患者的临床及影像学特点探求早期诊断和甄别的高危因素，并报告本研究病例的治疗结果。仍存在下述不足：1）病例样本较少，导致统计学分析可能存在偏倚；2）由于FD存在多骨发病现象，在病例对照研究中，选择条件相当的配比病例存在一定困难；3）本研究为回顾性研究，病例跨度大，外科治疗存在一定的异质性；4）FD恶变的机制仍值得进一步研究。

综上所述，FD发生恶性变的概率较低，缺乏大样本恶变病例的统计学分析和研究结果，恶变后病理以骨肉瘤多见，生物学行为表现为高级别恶性肿瘤。本研究对FD恶变的病例对照研究发现，VAS评分、AKP值、皮质破坏、是否存在软组织包块以及CT增强值有助于临床判断FD是否恶变，广泛外科边界切除为主要治疗方法。