运动干预对动脉粥样硬化影响的研究进展*

2018-11-26门杰

体育科技 2018年2期

门杰

运动干预对动脉粥样硬化影响的研究进展*

门杰

（山西医科大学汾阳学院，山西汾阳 032200）

运动干预具有改善血脂代谢、抗炎、抗氧化等作用，可以预防和延缓动脉粥样硬化，降低动脉粥样硬化患病率的风险，也成为预防和治疗动脉粥样硬化的重要措施。血脂、炎症、氧化应激、细胞的自噬与凋亡对动脉粥样硬化影响十分重要，其影响机制亟需探讨和研究。文章从以上四方面综述运动干预对动脉粥样硬化影响的研究进展。

运动干预；动脉粥样硬化；综述

动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）是一种常见的心血管疾病，是许多心脑血管疾病的主要病理基础[1]，主要指大中动脉内膜首先出现脂质沉积、内膜灶状纤维化，而后粥样斑块形成，最终导致管壁变硬、管腔狭窄，并引发一系列继发性病变[2]。As的确切病因与发病机制众说纷纭，临床与基础研究证实，高脂血症（hyperlipidemia）、高血压（hypertension）、高胰岛素血症（hyperinsulinemia）、糖尿病（diabetes）、肥胖、吸烟等均被视为As的危险因素应引起临床重视[3]，脂质渗入学说、平滑肌突变学说、内皮损伤学说、单核巨噬细胞学说、炎症学说等均不能全面解释As的发病机制[4]。科研人员经过多年的努力在As病因机制、药物干预、治疗、预防等方面取得了长足的进步，运动干预在As领域的研究也是日新月异，但目前仍没有形成预防（运动干预、饮食生活习惯等）、治疗（药物、手术等）的优化的治疗路径与完善的治疗体系。因此，积极寻求预防与治疗的进一步优化组合意义重大。近年来研究人员针对运动与As的研究不断增加，主要涉及到As与血脂异常、炎症细胞因子、氧化应激、细胞自噬与凋亡等，本文对研究成果进行综述。

1 运动干预对血脂代谢的影响

人体内的血脂代谢与健康密切相关，血脂代谢紊乱会引起肥胖、高血脂症继而引发心血管疾病，血脂代谢异常损伤血管内膜被认为是As的重要原因[5]。血脂代谢异常主要指血浆中胆固醇( serum total cholesterol ,TC) 、甘油三脂( T riglyceride ,TG) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipo protein cholesterol , LDL-C) 过高以及高密度脂蛋白胆固醇( high density lipo protein cholesterol , HDL-C)过低[6]。有氧运动能有效改善慢性代谢性疾病患者的生活质量，对As发展与治疗有积极作用。规律的运动可以抑制As的进展，明显降低了 ( apolipoprotein E，apo E) 基因缺陷小鼠的 LDL-C、TC、TG 、Toll样受体(oll-like receptors 2,TLR2)、(toll-like receptors 4 ,TLR4)蛋白表达及血浆白介素-6(Interleukin-6 ，IL-6)、核转录因子（transcription factor，NF-κB）水平[7,8,9]。As与脂蛋白HDL的关系一直是研究热点，运动可以提高HDL含量，而HDL通过抑制炎症免疫反应，从而达到抗As的作用[10]。苗华[11]等，采用UPLC-代谢组学（Metabonomics）技术并结合有氧运动后发现，泽泻提取物（rhizomaalismatis ,AR）结合有氧运动可以有效地改善机体的脂代谢异常，有效降低血清中的 TG，TC，LDL-C含量，同时可治疗高脂血症大鼠的血脂异常。张荷[12]等，在低氧运动干预后大鼠血清中TG、TC 和游离脂肪酸( free fatty acid，FFA) 均出现显著下降，低氧运动可有效减轻糖耐量受损程度，从而改善胰岛素抵抗，说明运动改善血脂代谢对于抑制和治疗As有积极作用。As与血脂水平关系密切，血浆中TG以极低密度脂蛋白形式存在，经蛋白酶水解后生成LDL，LDL是引起As的重要因素，所以当血脂出现异常，都要积极进行调脂干预，运动可作为有效调节血脂异常的干预手段[13，14]。运动干预后肥胖青少年血脂（TC、TG、LDL-C）和胰岛素抵杭指数显著降低[15]。

运动改善血脂异常间接改善As一直是临床治疗的有效手段之一，其研究方向一直是研究热点但缺乏能够系统评价或者说应用推广的成果，对于运动与As的关系缺乏运动强度与时间的量化，有规律的有氧运动已得到证实，但大强度运动对于是否能改善/（加速）As尚存在争议。

2 运动干预对炎症细胞因子的影响

As是一种慢性炎症疾病，也是As病变过程中的关键，整个病理过程都伴随着炎症反应[16,17]。ROSS[18]教授在德国病理学家RudoifLudwing Virchow提出动脉内膜炎症观点，并阐述As存在炎症反应的基本特征的基础上，于1986年首次明确提出 As是对损伤后防御反应的炎症性疾病，经过13年的系统研究后在1999年[19]提出了As的“损伤反应”学说。炎症反应的发病机制是血管壁出现炎症损伤，血液中的白细胞穿过损伤处在内皮下积聚（损伤局部炎性反应长期存在），氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein ,Ox-LDL）与清道夫受体（scavenger receptor，SR）结合形成泡沫细胞，吞噬过多的脂质最终形成脂源性纤维帽，在ox-LDL作用下泡沫细胞坏死形成粥样斑块。随着As与对炎症学说的研究深入，研究重点始终围绕炎症反应机制、相关因子和分子通路展开。最新研究显示，炎症反应过程中存在多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α ( Tumor Necrosis Factor，TNF-α) 、c-反应蛋白（C-reactive，CRP）白介素（,interleukin,IL)等均与As的发生、发展关系密切。

肿瘤坏死因子-α为脂源性激素，是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，并参与正常炎症反应和免疫反应，其具有广泛的生物活性，在炎症反应国发挥作用，同时也被证实参与As的形成[20,20,21,22,23]。NF-κB和PPAＲ-γ相互作用， TNF-α上调LDL的细胞转运，最终加速As的发生发展［24］。TNF-α在As形成过程中发挥重要作用，其作为炎性标志物在As表达显著增加，在治疗过程中通过抑制TNF-α可以作为As治疗方案。运动和低脂膳食干预均能显著降低大鼠组织中TNF-α的表达，缓解炎症反应[25，26]。孙焱[27]等研究发现，长时间有氧运动显著下调apoE小鼠TNF-α表达，改善炎症反应状态和血脂水平，并有效抑制apoE小鼠As的发展。运动有效改善As促炎通路相关因素[28]。林云[29]指出,４周有氧运动后肥胖儿童与As相关的致病因子TNF-α水平显著降低。运动能通过降低TNF-α表达，缓解炎性反应进程从而达到治疗As的效果。

c-反应蛋白（C-reactive,CRP）是最新研究发现的炎症标记，是预测冠心病危险的临床监测可信度最高的指标，并且与 As高度相关。临床和实验病理研究均提示CRP参与As的发生、发展、预后[30]。As作为一种炎症疾病超敏C反应蛋白（hyperensitive C-reactive, hs-CRP ）指标检测对治疗有辅助作用，并且与As密切相关，同时hs-CRP可以预测重度动脉粥样硬化斑块的性质，还可以判断颈动脉粥样硬化的严重程度[31]。随着研究不断深入许多学者将运动处方引入到As治疗中，并得到认可。c-反应蛋白对血管内皮细胞及颈动脉壁具有直接的致炎效作用[32,33]，CRP可以激活补体，被激活补体在血管壁引发血管内皮细胞损伤，继而引发脂质沉积、浸润、聚集造成血管损伤进而引起或加快As病变进程[34]。研究证实hs-CRP与As斑块稳定性及病变程度高度相关[35,36,37]。药物对于治疗As效果显著，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀能显著降低血脂及血清hs-CRP 水平，抑制As斑块的形成[38]。运动干预对于心脑血管疾病预防和治疗效果显著，越来越多的关注，长时间有规律的有氧运动、低强度、低水温游泳等能有效降低血清CRP水平，通过抑制炎症反应来延缓As发展进程，这可能是运动通过脂联素-CRP发挥抗As作用的另一机制[39-41]。国际顶级期刊Circulation杂志上近期发表关于大强度运动与As的相关性研究，是填补运动干预As中关于大强度运动的空白，结果提示，终生运动量＞2000 （代谢当量-分钟/周）可增加冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）及动脉斑块患病率。但是大强度运动者斑块多数仅为钙化斑块，混合斑块较少，并且斑块多为良性。这可能是大强度运动者尽管常更多伴有As但却更长寿的原因[42]。

白细胞介素(Interleukin，IL) 是其中的一种重要细胞因子，由淋巴细胞、巨噬细胞等产生，在传递信息、激活与调节免疫细胞、介导 T /B 细胞活化增殖及在炎症反应中起着重要作用[43]。IL分为促炎因子型（诱导As形成）和抗炎因子型（阻碍As形成），IL炎因子型包括IL -1（以及两个亚型IL-1α 和IL-1β）、IL -6、IL -9、IL -18等。IL -1加速了As形成，Tissot AC[44]对 IL-1α 进行主动靶向免疫，可以减少了斑块的炎性反应，同时又减缓了斑块形成或发展的速度，提高了 Apo E-/-小鼠的抗病能力。Denes 等[45]的研究表明，IL-1 对于全身系统感染介导脑血管炎症是关键驱动者，且干预 IL-1β 能有效治疗As。IL-6 是血管炎性过程中的独立风险因素，在慢性炎症相关的发病机制中是中心通路，As可能就是因为IL-6 信号平衡失调导致的[46]。IL抗炎因子包括IL-10、IL-13、IL-17等，IL-10作为主要的抗炎因子主要是抑制巨噬细胞活化以及炎性细胞因子等，IL-13可以有效清除ox-LDL，IL-17作为抗炎因子存在争议，仍可以作为As治疗潜在靶点[47]。申彦菊[48]，指出６周运动干预后，血浆中IL-6浓度下降，但并未降至对照组水平，说明运动在一定程度上可以改善As大鼠的炎症反应，中、大运动量对降低IL-6效果更好。刘善云[49]等，研究发现，耐力训练通过提高 IL-10 水平，可能通过降低血清炎症因子水平、纠正机体促炎症因子/抗炎症因子平衡系统失调，增强了主动脉血管抗炎能力，阻碍 As 病变的进程，从而发挥抗 As 的作用。长期规律的有氧运动具有显著的抗炎症效应，也具有抗 As作用，因此在防治As及慢性病中发挥积极作用。

综上所述，As发病炎症机制研究取得突破性进展，但其病例机制仍然不够明确、抗As药物的临床有效性、相关辅助治疗手段（运动干预）方案等都是As领域有待解决的难题。

3 运动干预对氧化应激的影响

氧化应激（oxidative Stress，OS）是指机体内氧化与抗氧化失衡，导致炎性细胞浸润，体内自由基增加，活性氧簇( reactive oxygen species，ROS) 在体内或细胞内蓄积而引起细胞毒性，从而导致组织损伤的过程[50]。研究一致认为OS是造成内皮细胞损伤的原因，而内皮细胞损伤是As的始动因素，如何提高机体的抗氧化能力及内皮保护机制成为研究热点。ROS影响血管细胞生长、增值并且可与不饱和脂肪酸结合导致膜的通透性增加及组织损伤，还可以引起或加重内皮功能障碍加快As进程。血管紧张素转化酶 2(angiotensi converting enzyme，ACE2) 基因下调细胞粘附分子（intercellular cell adhesion molecule-1，CAM-1）、氧化低密度脂蛋白受体（oxidized low density lipoprotein receptor 1，LOX-1）的表达，抑制血管紧张素Ⅱ-氧自由基-NF-κB通路的激活，达到改善 As的治疗效果[51,52]。马亚红[53]等研究认为，整体、动脉内和内质网的氧化应激水平增加加速了As斑块的形成。尹玉洁[54]等认为，桂芍通络提高血管及血管外膜抗氧化能力，抑制As早期血管外模，达到改善As的效果。过量运动造成缺氧产生氧化应激导致ROS升高，引起缺血加剧心血管类病变[55,56]。一次亚极限运动作为应激上调eNOS、ANP 等，刺激心脏舒张，增加心肌血液供应，满足心肌ATP 合成，使ROS 在可控水平[57]，长期的亚极限运动可以使冠状动脉血流增加，改善心肌功能但不产生OS加剧[58]，有规律的运动可以提高氧利用率，增加ATP合成效率，增加ROS清扫能力，就是间接控制As进程，同时研究提示运动适应有抑制氧化作用。以往的研究局限于通过共有中间产物间接推导，缺乏系统和直接的实验证据，在今后的实验过程中应努力完善试验方法，捋清通路为加深As认识提供理论及实验支持。

4 运动干预对细胞自噬与凋亡的影响

自噬（autophagy）是一个吞噬自身将受损、变性、衰老的蛋白质或细胞器运输到溶酶体进行降解, 以实现自身的代谢需要及某些细胞器更新的生物学过程[59]，凋亡（apoptosis）指维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序死亡[60]。自噬在As中具有双重作用，即：适度的自噬对As具有保护作用，过度的自噬却会导致细胞死亡，不利于斑块的稳定性[61,62]。沙棘黄酮通过上调As大鼠自噬基因 beclin-1 蛋白和 1轻链3（1lightchain3，LC3）蛋白的表达，引起机体自噬，抑制PI3K-Akt-m TOR信号通路，诱导巨噬细胞自噬，减少斑块巨噬细胞的浸润，抑制炎症反应已达到稳定As发展进程，发挥抗 As 作用[63,64]。郭寻竹等[65]研究指出，血管内皮细胞凋亡与TNF-α呈正相关，TNF-α可能参与了As斑块内细胞凋亡。在As 斑块中首要保护机制是血管平滑肌细胞自噬，通过降解受损物质保护斑块内细胞，对抗OS，特别是能抑制线粒体去极化从而影响细胞凋亡[66]。郑华峰，陶晶等[67]探讨micro RNA -1 在As斑块中的表达及通过转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF -β2）调控巨噬细胞凋亡功能的分子机制中指出，micro RNA-1 在As斑块中表达上调，可能通过TGF-β2 调控巨噬细胞的凋亡并参与As的发生过程。吕文轩等[68]研究证实参红通络颗粒能够显著升高ApoE－/－小鼠血清HDL-C水平，并通过调控Bcl-2Bax蛋白表达抑制斑块内细胞凋亡，从而有效抑制As进展。细胞自噬机制对运动产生适应性的同时，会限制受损蛋白质、细胞器的释放，从而可以减少运动诱导的细胞凋亡[69]。张昊等[70]探讨梯度运动对老龄大鼠心肌细胞自噬与凋亡的影响时发现，运动训练可增强老龄大鼠心肌细胞自噬，抑制细胞凋亡，有效改善老龄大鼠心脏功能。李丽等[71]指出，长时间有氧运动激活心肌 AMPK-m TOR通路，有效上调心肌细胞自噬水平，改善小鼠的心脏功能。细胞自噬是一把双刃剑，适度自噬对机体具有保护作用，反之则对机体有害，自噬与凋亡分子机制较为复杂，临床与基础演技通过调节细胞自噬与凋亡来改善治疗As的研究较多，但存在研究不够深入，或者只有单纯研究，缺乏临床转化与应用，在今后的研究中应注意研究成果的转化。

5 小结

As的发病机制、治疗机制已取得很大进步，但仍有很多问题需要明确，发病机制学说众多，多趋向于多因素的病理结果，但也不否认存在独立因素致病的可能；目前抗As药物的临床有效性、相关辅助治疗手段（运动干预）尚未体系化治疗手段间的融合性有待解决；长期药物治疗As可能引起抗药性，引起不良反应；针对As研究成果较多但缺乏临床转化与应用；细胞自噬与凋亡机制为抗As提供新靶点；运动干预在治疗As中作用日趋重要。尽管存在挑战，大量基础工作仍在进行，科研投入仍在增加，在不断地努力下As将得到有效治疗。

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