应用核苷(酸)类似物和干扰素对慢性乙型肝炎转归的影响

董 源，郑文凯

(解放军八一医院，南京 210000)

临床研究显示，运用抗乙型肝炎病毒药物能够从根本上抑制乙型肝炎病毒活性，延缓疾病进展，还有可能逆转已发生的肝硬化病理损伤[1-2]。干扰素和核苷(酸)类似物是最为常用的2种抗乙型肝炎病毒药物。核苷(酸)类似物用药方便、抗病毒效果好，干扰素可通过增强K细胞、T细胞活性来诱导淋巴细胞杀灭病毒[3-4]。本研究旨在了解不同抗病毒治疗方案对慢性乙型肝炎疾病转归的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1纳入标准 ①符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]诊断标准；②HBV DNA水平≥1×104拷贝·mL-1；③ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平≥1～2×ULN水平；④肝穿刺组织学检查显示Knodell HAI≥4。

1.1.2排除标准 ①合并丙肝、甲肝等其他肝炎者；②因感染EB、巨细胞等病毒而患自身免疫性肝炎者；③伴代谢性肝病、酒精性肝病者；④哺乳期及妊娠期患者。

1.1.3研究对象 2014年10月～2016年10月，选取我院收治的102例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，使用随机数字表法分为3组，各34例。A组男21例，女13例，年龄26～56岁，平均38.65±10.25岁，其中肝硬化18例；B组男22例，女12例，年龄25～54岁，平均39.36±11.12岁，其中肝硬化20例；C组男20例，女14例，年龄21～57岁，平均39.04±9.75岁，其中肝硬化17例。3组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 (1)A组患者单用核苷(酸)类似物进行治疗。其中10例应用拉米夫定(安徽贝克生物制药有限公司，批号140325)，口服100 mg，每日1次；17例应用阿德福韦酯(悦康药业集团有限公司，批号140203)，口服10 mg，每日1次；7例应用恩替卡韦(江西青峰药业有限公司，批号140112)，口服0.5 mg，每日1次；均持续用药1年。(2)B组单用干扰素进行治疗。静脉注射重组人干扰素α2b500万u(北京凯因科技股份有限公司，批号131208)，隔天用药1次，持续用药1年。(3)C组联合应用核苷(酸)类似物和干扰素进行治疗。患者应用拉米夫定/阿德福韦酯/恩替卡韦的同时(用法、用量与A组相同)，静脉应用干扰素(用法、用量与B组相同)，持续用药1年。

1.2.2检测方法 治疗前后，3组患者均定期进行HBV-DNA定量和HBV抗原抗体检测(PCR荧光探针法进行HBV-DNA定量检测，酶联免疫法进行血清病毒标志物检测；ABI-7500核酸扩增仪，ModularP800全自动生化分析仪，核酸提取试剂盒、血清HBVDNA荧光PCR检测试剂盒)。ELISA法测定患者治疗前后的肝纤维化指标，包括Ⅳ-C(Ⅳ型胶原)、LN(层黏蛋白)和HA(透明质酸)。

2 结果

2.1HBV-DNA不可测率 3组患者治疗1，3，6和12个月的HBV-DNA不可测率对比，差异均有统计学意义(P<0.05)；C组治疗1，3，6和12个月的HBV-DNA不可测率均显著高于A和B组(P<0.05)；B组治疗1个月的HBV-DNA不可测率明显高于A组(P<0.05)，A和B组治疗3，6和12个月的HBV-DNA不可测率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1患者治疗后的HBV-DNA不可测率比较

Tab.1 Comparison of the unmeasured rate of HBV-DNA after treatment [n(%)]

2.2ALT复常率 3组患者治疗1，3，6和12个月的ALT复常率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；A和C组ALT复常率均明显高于B组(P<0.05)。A和C组治疗1和3个月时的ALT复常率比较差异无统计学意义(P>0.05)，C组治疗6和12个月时的ALT复常率均显著高于A组(P<0.05)。见表2。

表2患者治疗后的ALT复常率对比

Tab.2 Comparison of the recovery rate of ALT after treatment [n(%)]

2.3HBV抗原 3组患者治疗12个月后的抗-HBe阳性和HBeAg阴性、抗-HBs阳性和HBsAg阴性检出率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；C组检出率均显著高于A和B组，A组检出率又显著高于B组(P<0.05)。见表3。

表3患者治疗12个月后的HBV抗原检测结果比较

Tab.3 Comparison of HBV antigen test results after treatment 12 months [n(%)]

2.4肝纤维化指标 治疗前，3组患者的各项肝纤维化指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组患者的各项肝纤维化指标比较存在显著性差异，其中C组的Ⅳ-C、LN和HA水平均显著低于A和B组(P<0.05)，A、B组差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5药物不良反应 102例患者中有10例在应用干扰素后有乏力症状，20例有流感样症状，白细胞、血小板一过性降低7例，经对症处理后均得到有效缓解，不影响治疗。

表4患者治疗前后的肝纤维化指标比较

组别Ⅳ-C水平/ng·mL-1治疗前治疗后LN水平/μg·mL-1治疗前治疗后HA水平/μg·mL-1治疗前治疗后A组182.5±15.4131.6±14.3167.4±15.4114.3±11.7119.2±12.588.9±9.6B组181.7±16.2128.8±15.6169.1±14.8112.9±12.0120.3±12.887.2±10.3C组183.1±14.6110.16±10.3168.2±16.393.3±16.8119.8±13.075.5±8.3F2.5147.2581.2578.3941.39011.208P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

3 讨论

核苷(酸)类似物及干扰素是抗病毒治疗慢性乙型肝炎的两类常用药物。干扰素能结合细胞表面的特殊膜受体，阻断病毒细胞复制，从而起到抗DNA、RNA病毒的作用[6-7]。干扰素还能够强化人体K细胞、T细胞活性，促使K细胞、T细胞诱导产生更多的淋巴细胞，从而有效杀灭病毒，强化机体的抗病毒能力，替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等是临床治疗慢性乙型肝炎常用的核苷(酸)类似物[8]。其中最早用于慢性乙型肝炎治疗的核苷(酸)类似物是拉米夫定，该药物具有抗乙型肝炎病毒疗效好、起效迅速的特点，但乙型肝炎病毒对拉米夫定的耐药性较高，5年耐药率可超过75%。阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷核苷(酸)类似物阿德福韦的前药[9-11]。临床研究显示，阿德福韦酯能够有效抑制HBV-DNA复制，从而改善肝脏病理损伤，且对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者应用阿德福韦酯治疗也有确切疗效[12]。阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎，肝组织学纤维化评分及炎症坏死情况得到显著改善的患者占3/5以上[7,13]。乙型肝炎肝硬化患者在应用阿德福韦酯治疗后，67%的患者肝脏组织学明显改善，血清HBV-DNA水平降低。恩替卡韦对HBV有强烈的选择抑制性作用，不论HBeAg表达阳性还是阴性，其对慢性乙型肝炎的治疗效果均十分显著[14-16]。

在本次研究中，C组患者联用了核苷(酸)类似物和干扰素，结果显示，C组治疗1，3，6和12个月的HBV-DNA不可测率均显著高于A、B组，治疗6和12个月时的ALT复常率、抗-HBe阳性、HBeAg阴性、抗-HBs阳性和HBsAg阴性检出率均显著高于A、B组，且C组治疗后的各项肝纤维化指标均显著低于A、B组(P<0.05)。这一结果表明，联合应用核苷(酸)类似物与干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效优于单用核苷(酸)类似物或干扰素，这可能是因为2种不同作用机制的药物共同使用，能够通过不同的途径抑制病毒复制，从而降低HBV-DNA水平、加快肝功能恢复、抑制肝纤维化进程、促使HBsAg和HBeAg转阴[17-18]。

综上所述，对慢性乙型肝炎患者联合应用核苷(酸)类似物和干扰素进行抗病毒治疗，能够有效促使HBV-DNA和HBeAg转阴，加快ALT复常，促进疾病转归，临床应用优势显著。