丹栀逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗肝郁化火型失眠临床研究

严年文，黄苏萍

（1.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004；2.福建中医药大学，福建 福州 350122）

失眠主要是指患者对睡眠的时间和（或）睡眠的质量不满意，并且影响到白天社会功能的一种主观体验［1］。失眠患者常常服用镇静催眠药物，往往容易形成依赖，且药物副作用大，所以寻求治疗效果好、副作用小、不成瘾的治疗方法是我们医务人员和患者共同愿望。中药常常具有良好的镇静催眠作用，而且不良反应少，具有广阔的前景。因此，本研究选取丹栀逍遥散联合重复经颅磁刺激（rTMS）治疗肝郁化火型失眠患者，探索联合治疗失眠可能的作用机制，为临床优化失眠的治疗方案提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 西医诊断标准 参照《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017 版）》［1］中失眠的诊断标准。

1.2 中医辨证标准 参照 《中医内科常见病诊疗指南：中医病证部分》［2］中肝郁化火证的辨证标准：不寐多梦，甚至彻夜不眠，急躁易怒，伴有头晕头胀，不思饮食，口干而苦，便秘溲赤，目赤耳鸣，舌红苔黄，脉弦而数。

1.3 纳入标准 ① 符合上述诊断及辨证标准；②年龄18～80周岁，性别不限；③ 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）7 个因子成分的累计分＞7 分［3］；④ 患者自愿，并签署知情同意。

1.4 排除标准 ① 职业驾驶员、高空作业者；②妊娠期、哺乳期妇女；③ 近一周内服用中药和镇静安神类西药者；④ 具有重要脏器损伤、血液系统异常或影响其生活质量的严重疾病者，如艾滋病、肿瘤、肝肾功能异常；⑤ 有酒精或药物滥用史的疑似者或确定者；⑥对知情同意理解不充分的精神障碍者；⑦具有降低入组的可能或使入组复杂化的其他病变者，如智能下降；⑧ 对研究药物过敏者；⑨入组前三个月内参加或正在参加其他药物临床研究的受试者；⑩ 体内有植入刺激器或植入物者，如电子耳蜗、心脑起搏器、PCI术后、金属。

1.5 脱落标准 ① 患者依从性差，未按医嘱进行治疗者；②在治疗过程中患者或者患者家属要求自行退出者。

1.6 一般资料 选取2016年3月—2017年10月于福建中医药大学附属人民医院脑病科住院的患者肝郁化火型失眠患者66例，采用随机数字表法分为rTMS组32例、联合组34例。rTMS组男11例，女 21例，平均年龄（45.21±9.57）岁，平均病程（90.57±50.13） d；联合组男 10例，女 24例，平均年龄（43.78±8.32）岁，平均病程（98.31±47.69） d。2组性别、年龄及病程方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 rTMS组 予rTMS治疗，刺激部位：左前额叶背外侧皮质；刺激频率：1 Hz；刺激强度：80%MT；刺激时间：5 s；刺激个数：50；间歇时间：35 s；重复次数：22。单次治疗时间：15 min。每日1次，5 d为1个疗程，疗程期间休息2 d，共治疗2个疗程。

2.1.2 联合组 在对照组治疗基础上联合丹栀逍遥散治疗。药物组成：柴胡12 g，白芍15 g，当归6 g，茯苓 15 g，白术 9 g，薄荷 9 g，牡丹皮 9 g，栀子9 g，均由福建中医药大学附属人民医院药剂科统一调制代煎，1剂代煎成2袋，每袋150 mL，早晚餐后半小时各温服1袋，5 d为1个疗程，疗程期间休息2 d，共治疗2个疗程。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 PQIS评分 7分为界值，正常睡眠，总分＜7分；失眠，总分＞7 分［3］。

2.2.2 中医证候积分量化表 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］中医证候积分评分方法进行统计评分。

2.2.3 神经递质 2组患者于治疗前后清晨空腹状态下采集静脉血 5 mL，3000 r／min离心 10 min后留取血清，统一保存于超低温冰箱，采用ELISA法检测血5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及去甲肾上腺素（NE）水平。

2.3 疗效判定标准 参照 《中医病证诊断疗效标准》［5］制定。① 临床痊愈：症状体征积分减少≥95%；② 显效：70%≤症状体征积分减少＜95%；③有效：30%≤症状体征积分减少＜70%；④ 无效：症状体征积分减少＜30%。

症状体征积分减少／%＝（治疗前总积分－治疗后总积分）／治疗前总积分×100%

2.4 统计学方法 采用SPSS18.0软件进行数据分析。计量资料均符合正态分布用（s）表示，采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验；计数资料组间有效率比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。

3 结 果

3.1 2组治疗前后PSQI评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后PSQI评分比较（±s） 分

表1 2组治疗前后PSQI评分比较（±s） 分

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与 rTMS 组比较，2） P＜0.05。

组别rTMS组联合组n 32 34治疗前15.03±1.13 14.66±1.03治疗后10.42±1.371）9.76±1.241）2）

3.2 2组治疗前后血5-HT、DA及NE水平比较见表2。

表2 2组治疗前后血5-HT、DA及NE水平比较（±s）nmol／L

表2 2组治疗前后血5-HT、DA及NE水平比较（±s）nmol／L

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与 rTMS 组比较，2） P＜0.05。

组别rTMS组联合组n 32 34时间治疗前治疗后治疗前治疗后5-HT 489.98±108.72 601.34±99.891）491.39±110.45 726.29±101.531）2）DA 500.54±45.76 420.79±40.741）512.43±50.35 410.56±38.891）2）NE 4.15±0.43 3.54±0.271）4.31±0.35 3.09±0.311）2）

3.3 2组疗效比较 见表3。

表3 2组疗效比较（n，%）

4 讨论

失眠属祖国医学“不寐”范畴，病因病机十分复杂，《黄帝内经》云：“忧愁者，气闭塞而不行……惊则心无所倚，神无所归，虑无所定，故气乱矣”。可见失眠的发生与情志密切相关。临床上出现失眠的患者，常常伴有情绪异常和精神刺激，这主要多与肝的功能紧密相联。因此，临床上临证施治当从肝论治，结合脏腑气血辨证，兼顾调理其他脏腑，故应用疏肝解郁、清热安神之法，予丹栀逍遥散治疗失眠。

丹栀逍遥散出自明·薛己编撰的 《内科摘要》，源自《太平惠民和剂局方》的逍遥散，加牡丹皮、栀子组成，以疏肝清热、健脾养血为组方原则，通过养肝体而助肝用，使肝气机调畅。此经典名方常常用于治疗肝郁，方中以柴胡为君药，具有疏肝解郁、调畅气机的功效。白芍滋养肝阴，当归养肝血活血，共为臣药，二味合用，养肝体而柔阴，以助其升发疏散的功能，兼具有防治柴胡疏泄太过。白术、茯苓、甘草健脾益气，与生姜、薄荷共为佐药，使运化有权，营血有源，兼温中和胃，以防寒凉损伤脾胃，薄荷少许，助柴胡疏散肝郁遏之热气。甘草调和药性，兼为使药之用。肝郁血虚日久，生热化火，加牡丹皮、炒山栀增强疏肝清热的作用。

Jouvet［6］实验显示，脑内 NE 能神经元与 5-HT介质共同参与调控睡眠-觉醒的作用；当脑内NE水平升高时，降低5-HT水平，可引起觉醒，缩短NREM睡眠的时间；相反，脑内NE水平降低时，升高5-HT水平，可导致嗜睡，增加睡眠时间及深度。研究认为睡眠觉醒与脑内DA神经元兴奋性关系密切［7］。rTMS利用时变磁场在大脑皮质中产生感应电流，进而改变神经细胞的动作电位，以此来影响脑内代谢和神经电活动的生物刺激过程［8］，主要通过改变刺激频率，双向调节大脑兴奋与抑制功能之间的平衡［9］，从而改善局部脑血流，调节脑内神经因子的表达，而达到保护脑组织、促进神经功能康复［10］。

本研究结果显示，丹栀逍遥散联合rTMS治疗可显著降低PSQI评分、血浆DA、NE水平，并且提高5-HT水平，使中医证候明显改善，主观感受明显减少，睡眠情况改善，情绪及日间功能状态好转，疗效高于rTMS组。丹栀逍遥散治疗肝郁化火型失眠的临床疗效稳定、安全性好。除丹栀逍遥散作用外，这可能与rTMS通过调节大脑皮层兴奋性，参与机体气机升降，从而改善中医证候，这与郑重等［11］提出增高或降低同侧半球运动皮层兴奋性的效应与人体气机左升右降方向一致的理论不谋而和。

综上所述，丹栀逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗肝郁化火型失眠的疗效显著，大大提高睡眠质量，且不良反应少，值得临床运用。