替吉奥与奥沙利铂新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗进展期胃癌*

刘庆国 沈 荐 马晓龙 李敏哲**

(唐山市工人医院胃肠外科，唐山 063000)

根据中国癌症统计2015年报道，国人胃癌发病率及病死率均仅低于肺癌，位居第2位[1]。2015年中国胃癌预估发病67.91万例，其中男性47.77万例、女性20.14万例；预估总死亡49.80万例，其中男性33.93万例、女性15.87万例。手术切除是目前治疗进展期胃癌的主要方式。相对于直接手术，术前新辅助化疗，可以显著缩小原发肿瘤，减少淋巴结转移，提高手术R0切除率，改善胃癌患者的预后[2，3]。本研究回顾性分析我科2014年1月～2016年12月71例进展期胃癌的临床资料，探讨应用SOX方案(替吉奥+奥沙利铂)新辅助化疗联合腹腔镜胃癌根治术治疗进展期胃癌的临床疗效。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

71例首发症状：腹痛腹胀36例，上消化道出血16例，腹部包块10例，无明显症状体检胃镜发现肿瘤9例。根据患者意愿确定是否行新辅助化疗或直接手术：34例术前予SOX方案新辅助化疗后行腹腔镜手术为新辅助组，37例直接行腹腔镜手术为手术组。2组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，有可比性，见表1。

病例选择标准：①术前经胃镜病理，确诊为胃腺癌；②术前经超声胃镜、全腹增强CT检查确定肿瘤浸润深度为T2～T4a，且无远处脏器转移；③年龄18～70岁；④既往无其他恶性肿瘤史，无化疗史；⑤能耐受化疗。排除标准：①既往曾行腹部手术，腹腔广泛粘连；②新辅助组术前未能完成2个周期化疗。

表1 2组一般资料比较

*入院时影像学初次评估

1.2 方法

所有病例化疗及手术前均签署知情同意书。

1.2.1 化疗方案 新辅助化疗采用SOX方案：3周为1周期；第1天，奥沙利铂130 mg/m2,静脉滴注2 h；第1～14天口服替吉奥(S-1)，体表面积<1.5 m2服用80 mg/d，体表面积≥1.5 m2服用120 mg/d，分早晚2次服用。如果化疗期间出现3、4级血液系统不良反应，或2、3、4级非血液系统不良反应，每种化疗药物剂量减少80%。在第3个周期前进行影像学检查，按照实体瘤疗效评价标准RECIST(1.1版)[4]进行评估，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progress disease，PD)。出现PD，转为手术治疗；排除PD，再行2个周期化疗，手术于末次化疗结束1个月后进行。术后所有患者行SOX方案化疗，除术后早期死亡患者，余患者围手术期化疗共8个周期。

1.2.2 手术方法 手术由同一组医师施行。气管插管静脉全麻，平卧分腿位。先行腹腔镜探查，如果发现腹腔广泛转移终止手术，如无腹腔广泛转移，依据《日本胃癌处理规约2010》[5]规定行D2胃癌根治术。腹腔镜胃癌根治术采用五孔法置入trocar，术者位于患者左侧，助手位于患者右侧，扶镜手位于患者两腿间。确定肿瘤位置，肿瘤位于胃中部及上部，行全胃切除，操作步骤按文献[6]报道进行：打开胃结肠韧带，进入小网膜囊，沿胰头表面解剖胃十二指肠动脉，于根部切断胃网膜右动、静脉，清扫第6组淋巴结；显露胰尾，游离结肠脾曲，于根部切断胃网膜左动、静脉，清扫第4sb组淋巴结；将胃上翻，解剖脾动脉近端，清扫第11p组淋巴结；显露腹腔干，清扫第9组淋巴结；于根部切断胃左动、静脉，清扫第7组淋巴结；牵拉胰腺，显露肝总动脉，清扫第8a组淋巴结；切开肝十二指肠韧带被膜，解剖肝固有动脉前方及外侧，清扫第12a组淋巴结；于根部切断胃右动、静脉，沿胃小弯向贲门分离，清扫第3、1组淋巴结；裸化脾动脉，清扫第10、11d组淋巴结；于根部切断胃短血管，清扫第4sa组淋巴结；沿胃大弯向上游离至贲门，清扫第2组淋巴结，游离食管下段3 cm；于幽门远端3 cm切断十二指肠，取上腹部正中辅助小切口，取出标本，Roux-en-Y法重建消化道。如果肿瘤位于胃下部，行远端胃大部切除，清扫第1、3、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a组淋巴结。

1.3 观察指标

术前新辅助化疗疗效：CR+PR为有效，CR+PR+SD为疾病控制。术前新辅助化疗不良反应情况依照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准[7]判定。R0切除率、中转开腹例数、手术时间(以麻醉记录单为准)、术中出血量(记录吸引器回收血量)、术中输血例数、手术切除范围、淋巴结清扫数目、术后胃肠功能恢复时间、术后住院时间(出院标准为患者无明显发热、腹痛、腹胀等不适症状，腹腔引流管已拔除，能经口进半流食，排便正常)、术后并发症、术后病理(肿瘤浸润深度及淋巴结转移分级)。

1.4 术后随访

采用门诊和电话询问方式进行随访，每2个月随访一次，了解患者术后生存情况，随访时间截至2017年12月。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 新辅助化疗组的疗效评估

新辅助组26例完成4周期化疗，8例完成2周期化疗；CR 3例、PR 15例、SD 14例、PD 2例，有效率52.9%(18/34)，疾病控制率94.1%(32/34)。新辅助组患者化疗后不良反应情况见表2，所有不良反应经药物对症处理后均得到明显缓解。

表2 新辅助组不良反应发生情况

2.2 手术情况

术中先行腹腔镜探查，新辅助组3例发现腹腔广泛转移，手术组7例，此10例行开关术，其余行胃癌根治术，术后病理均为胃癌。新辅助组30例(88.2%)R0切除(术后病理标本切缘无癌细胞残留)，明显高于手术组25例(67.6%)，见表3。2组中转开腹、手术时间、术中出血量、术中输血、手术切除范围、淋巴结清扫数目、术后胃肠功能恢复时间、术后住院时间无显著性差异(P>0.05)，见表4。

表3 2组手术情况比较

表4 2组术中、术后情况比较

2.3 术后恢复情况

新辅助组14例发生20次并发症，手术组13例发生17次并发症，见表5。2组并发症发生率无统计学差异[45.2%(14/31)vs. 43.3%(13/30)，χ2=0.021，P=0.886]。

表5 2组术后并发症情况

2.4 术后病理

新辅助组术后病理肿瘤浸润深度和淋巴结转移分级情况明显优于手术组，见表6。

表6 2组病理情况比较

2.5 术后生存情况

新辅助组术后随访2～36个月，手术组术后随访2～40个月。2组生存曲线见图1，无显著性差异(χ2=2.488，P=0.115)。

图1 2组Kaplan-Meier曲线比较

3 讨论

新辅助化疗可以提高很多实体肿瘤手术R0切除率，如直肠癌和乳腺癌。胃癌的主要治疗方式仍然是手术切除，新辅助化疗也能使胃癌患者从中获益[8]。

1993年Songun等[9]最先报道胃癌术前新辅助化疗的随机对照试验，化疗方案是FAMTX(5-FU+阿霉素+氨甲蝶呤)，这是当时胃癌化疗的金标准，这项研究因没有达到预期提高15% R0切除率的目标而提前终止。20世纪90年代末，欧洲进行了一系列评估胃癌新辅助化疗疗效的Ⅲ期临床试验，在一些试验中，由于患者选择标准过于严格，导致了较低的获益，不得不过早终止试验，如德国EORTC 40954试验[10]和意大利SWS-SAKK-43/99试验[11]。EORTC 40954试验新辅助化疗方案为PLF(顺铂+亚叶酸钙+5-FU)，新辅助化疗虽能明显提高手术R0切除率(81.9% vs. 66.7%，P=0.036)，但没有使胃癌患者生存获益(HR=0.84，95%CI：0.52～1.35，P=0.466)，且接受新辅助化疗的患者术后并发症发生率和术后死亡率均高于直接手术者。SWS-SAKK-43/99试验新辅助化疗方案为TCF(多西紫杉醇+顺铂+5-FU)，在此研究中新辅助化疗没能提高手术R0切除率(85% vs 91%，P>0.05)。只有来自英国的MAGIC试验[2]和法国的FFCD 9703试验[3]获得成功。MAGIC试验新辅助化疗方案为ECF(表柔比星+顺铂+5-FU)，新辅助化疗能明显提高患者5年总体生存率(36% vs. 23%，HR=0.75，95%CI：0.60～0.93，P=0.009)。FFCD 9703试验新辅助化疗选用FP方案(5-FU+顺铂)，结果同样使5年总体生存率提高(38% vs. 24%，HR=0.69，95%CI: 0.50～0.95，P=0.02)。来自日本的Ⅱ期临床COMPASS试验[12]显示，应用CS方案(顺铂+S-1)、PC方案(紫杉醇+顺铂)4个疗程新辅助化疗后，可以将术后病理完全缓解率提高10%。

S-1是氟尿嘧啶衍生物口服制剂，包括5-FU前体物质替加氟(FT)和两类调节剂：吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(OXo)。FT具有良好的口服生物利用度，能在体内转化为5-FU；CDHP能够抑制从FT释放出来的5-FU的分解代谢，有助于维持较高的5-FU血药浓度；Oxo在胃肠道组织中分布浓度较高，且能够阻断5-FU磷酸化，故能提高5-FU在胃肠道组织中的血药浓度，降低5-Fu毒性的作用[13]。多个Ⅲ期临床试验显示，对于进展期胃癌，S-1单药口服疗效不劣于静脉注射5-FU[14]，CS方案优于S-1单药[15]，SOX方案不劣于CS方案，且安全性更好，可替代CS方案[16]。本研究术前给予SOX方案新辅助化疗，效果显著，有效率52.9%(18/34)，疾病控制率94.1%(32/34)，且毒副作用较低，3级不良反应主要为恶心呕吐(23.5%，8/34)、中性粒细胞减少(5.9%，2/34)及贫血(5.9%，2/34)，药物对症治疗后症状均得到明显改善，未发生严重的4级不良反应。

相对于开腹胃癌根治术，腹腔镜手术能获得相同的淋巴结清扫效果和总体生存率，且术中出血更少、术后疼痛轻、肠道功能恢复快、住院时间短[6、17～19]，已成为首选的手术方式之一。本研究新辅助化疗能使大多数胃癌瘤体缩小，3例CR，15例PR，手术操作因此更加简便。化疗后大量肿瘤细胞死亡的同时，局部纤维组织会迅速增生，血供极其丰富，使手术创面出血倾向增高，需要术者操作时动作更加轻柔，止血彻底。2组腹腔镜手术中转开腹率、手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目无明显差异(P>0.05)，2组术后胃肠功能恢复时间、住院时间、并发症发生率也无显著性差异(P>0.05)，但新辅助化疗后手术R0切除率明显提高(χ2=4.336，P=0.037)。新辅助组累积生存率高于手术组，但差异无统计学意义(χ2=2.488，P=0.115)，可能与样本量过小及随访时间尚短相关。

总之，对于进展期胃癌，行SOX方案新辅助化疗，安全有效，可以使肿瘤降级降期，提高腹腔镜手术R0切除率，但远期疗效尚需进一步随访观察。