静息态fMRI观察遗忘型轻度认知障碍患者长-短程功能连接

2018-11-21闫少珍齐志刚安彦虹

中国医学影像技术 2018年11期

闫少珍，齐志刚，安彦虹，张默，卢洁,3*

(1.首都医科大学宣武医院放射科，3.核医学科，北京 100053；2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)是介于正常衰老与痴呆之间的一种状态，分为遗忘型MCI(amnestic MCI， aMCI)和非遗忘型MCI。aMCI主要表现为记忆损害，每年有10%～15%的aMCI患者进展为阿尔茨海默病(Alzheimer disease， AD)[1]。研究[2-3]表明，在神经元死亡之前，大脑区域间的功能连接中断可能是AD的早期表现，即甚至在β-淀粉样蛋白碎片聚集成淀粉样蛋白斑块之前，大脑许多区域的突触传递功能已出现紊乱。AD患者脑功能连接损害具有距离依赖性，最显著的连通性中断见于远程功能连接[4]。近来有学者[5]采用局部一致性(regional homogeneity， ReHo)计算aMCI患者短程功能连接，并利用基于种子点的方法显示长程功能连接，发现长程连接与听觉词语学习测验延迟记忆评分呈中度相关，提示同时分析长、短程功能连接对研究aMCI患者病理生理机制的重要性。本研究采用静息态fMRI分析aMCI患者大脑短程和长程功能连接的改变，旨在为了解aMCI神经生理学机制及早期干预提供神经影像学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年6月—2017年6月于我院就诊的37例aMCI患者(aMCI组)，男16例，女21例，年龄56～78岁，平均(67.8±7.0)岁。纳入标准：①有记忆障碍症状且病程>3个月；②有记忆减退的客观证据，表现为相应神经心理指标得分≤健康老人的1.5个标准差；③简易智能状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)评分≥22分，日常活动能力无显著缺损；④非痴呆，未达到美国神经病学、语言障碍、卒中-老年性痴呆和相关疾病学会发布的痴呆诊断标准，其中临床痴呆量表(clinical dementia rating, CDR)评分为0.5分。排除颅脑器质性疾病、代谢性疾病、严重的精神疾病、药物或酒精依赖患者。

收集同期40名性别、年龄与aMCI组相匹配的认知功能正常的健康志愿者为对照组，男16名，女24名，年龄51～78岁，平均(66.7±6.5)岁，MMSE评分(28.20±1.44)分，CDR评分为0分。所有受试者均为右利手。本研究经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法采用Siemens Magnetom Trio Tim 3.0T MR扫描仪，标准8通道头线圈。首先采集颅脑常规T1WI、T2WI，以除外器质性疾病，随后行静息态BOLD和3D T1W全脑结构像扫描。BOLD扫描采用单次激发梯度回波平面成像序列，扫描线平行于前后联合连线，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，FOV 210 mm×210 mm，矩阵64×64，层厚3.5 mm，层间隔1.0 mm，共扫描33层、200个时间点。3D T1W结构像采用快速扰相梯度回波序列，TR 1 900 ms，TE 2.2 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1.0 mm，层间隔0.5 mm，共扫描176层。

1.3 数据处理采用GRETNA工具包(Graph-theoretical Network Analysis Toolkit，http://www.nitrc.org/projects/gretna)[6]对BOLD数据进行预处理，主要包括剔除前10个时间点的图像。之后将图像标准化到蒙特利尔神经研究所(montreal neurological institute， MNI)模板，以6 mm高斯平滑核进行空间平滑，0.01～0.08 Hz带通滤波。计算每个体素与相邻体素的Pearson相关系数，将相关系数阈值定为0.25，大于该阈值则认为2个体素间存在功能连接，长、短程功能连接的界值为75 mm[7]。在GRETNA工具包中采用双样本t检验比较aMCI组与对照组间长、短程功能连接的差异，P<0.001(未校正)、体素数>20为差异有统计学意义，获得2组间长、短程功能连接有差异的脑区，以BrainNet Viewer(http://www.nitrc.org/projects/bnv/)软件呈现[8]。

1.4 统计学分析采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料以±s表示，aMCI组与对照组年龄及MMSE评分比较采用独立样本t检验，性别比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

aMCI组与对照组间性别(χ2=0.08，P=0.77)、年龄(t=0.74，P=0.46)差异均无统计学意义，aMCI组患者受教育年限[(11.00±3.77)年]与对照组[(11.68±3.39)年]差异无统计学意义(t=0.82，P=0.41)。对照组MMSE评分[(28.20±1.44)分]低于aMCI组[(25.46±2.39)分]，差异有统计学意义(t=-6.04，P<0.01)。

表1 与对照组比较，aMCI组节点功能连接改变脑区分布

表2 与对照组比较，aMCI组长程功能连接改变脑区分布

图1 与对照组比较，aMCI组节点功能连接改变脑区红色为功能连接减低脑区，蓝色为功能连接增强脑区

2.1 节点功能连接与对照组比较，aMCI组节点功能连接增强脑区主要分布在右侧额中回、左侧嗅皮质、左侧中央后回、左侧颞极颞中回、右侧眶内额中回、左侧眶内额下回、左侧中央前回、右侧辅助运动区及右侧海马；aMCI组节点功能连接减低脑区主要分布在右侧中央沟盖、右侧楔前叶、左侧岛叶及右侧中后扣带回；见表1、图1。

2.2 长程功能连接比较与对照组比较，aMCI组长程功能连接增强的脑区主要分布于双侧中央前回、左侧颞极/颞中回、左侧直回、右侧眶内额上回及左侧眶内额下回；aMCI组长程功能连接减低的脑区主要位于双侧楔前叶/中后扣带回及右侧中央沟盖；见表2、图2。

2.3 短程功能连接比较与对照组比较，aMCI组短程功能连接增强的脑区主要包括左侧颞极/颞上回、左侧颞中回、左侧直回、左侧眶内额下回、右侧海马、右侧颞上回、右侧额中回、右侧辅助运动区及左侧中央后回/楔前叶；aMCI组短程功能连接减低的脑区位于左侧岛叶；见表3、图3。

3 讨论

本研究利用基于体素的长、短程功能连接分析方法分析37例aMCI患者和40名正常对照者全脑内在功能连接改变，发现aMCI组选择性地累及大脑网络节点区域，包括海马、岛叶、楔前叶、额中回、额下回和颞叶皮质等，且长、短程功能连接均出现改变；其长程功能连接损害范围大于短程功能连接，主要位于默认网络，短程功能连接损害则主要位于突显网络。

表3 与对照组比较，aMCI组短程功能连接改变脑区分布

图2 与对照组比较，aMCI组长程功能连接改变脑区红色为长程功能连接减低脑区，蓝色为长程功能连接增强脑区

岛叶是突显网络的重要节点，参与基本情绪、感知信息获取及高级情感认知过程，协调大脑活动。研究[9]结果显示突显网络(岛叶)通过高级认知控制和注意程序处理信息，介导默认网络和执行控制网络功能连接。MCI患者岛叶萎缩并淀粉样蛋白沉积增加[10-11]。本研究中aMCI组左侧岛叶短程功能连接减低，可能与此有关。

默认网络是大脑进行高级认知活动的基础。楔前叶和后扣带是默认网络的重要后部节点，在调节日常认知方面具有重要作用。研究[12]表明MCI患者默认网络功能连接降低。本研究显示aMCI患者楔前叶短程功能连接增加，长程功能连接降低，后扣带长程功能连接减低，而短程功能连接未出现明显异常，表明楔前叶局部功能连接增强，而与大脑其他脑区功能连接减弱，后扣带局部功能连接尚未出现明显异常，而与大脑其他脑区的功能连接降低，提示楔前叶和后扣带连接功能改变可能是早期aMCI的表现。此外，aMCI患者楔前叶葡萄糖代谢[13]和血流量减低[14]，可能导致功能连接减弱。楔前叶和中央后回短程功能连接增加，反映局部功能连接增强，考虑可能与疾病早期阶段存在一定程度的功能代偿有关，与Wang等[15]对MCI患者楔前叶和中央后回ReHo增加的研究结果一致。

海马和颞叶与记忆密切相关，参与记忆和辨认物体细节等复杂的认知过程。既往研究[16]表明，MCI患者海马和内侧颞叶ReHo值降低。本研究中aMCI患者海马、颞上回短程功能连接增强，与Pasquini等[16]研究结果一致，即AD和MCI患者海马局部功能连接升高，可能是海马穿通纤维完整性破坏，使海马内齿状回、CA3、CA1和下托之间环路抑制作用解除，导致海马内活动一致性升高[17-18]。此外，本研究发现aMCI患者中央前回和额上回出现长程功能连接升高，辅助运动区、海马等短程功能连接增高，额下回长、短程功能连接均增高，提示其感觉运动网络、边缘系统功能连接增强。感觉运动网络参与调节动作识别和情景记忆，其损伤是AD的关键特征之一。aMCI患者脑网络异常不仅累及与记忆有关的脑区，而且涉及感觉运动、情感等，这些脑区功能连接增强可能也是对默认网络功能损伤的一种代偿。Wang等[19]的研究结果亦显示AD和MCI患者额上回和辅助运动区低频振幅波动增强，且额上回低频振幅波动与MMSE评分呈负相关，支持代偿假说。默认网络内短程功能连接有增加有减低，提示aMCI患者默认网络内神经活动紊乱，功能受损与重组并存。但本研究采用FDR校正后统计结果无显著差异，需要进一步扩大样本量进行验证。