达比加群酯治疗对缺血性脑卒中患者高密度脂蛋白胆固醇的影响

胡汉臣 王 红 (青海省心脑血管病专科医院心律失常科，青海 西宁 810000)

脑卒中临床表现主要为意识障碍、偏瘫、失语等〔1～3〕。颈动脉病变，特别是颈动脉粥样硬化是导致缺血性脑卒中最主要因素〔4〕。其中不断增大的粥样硬化斑块会造成血管堵塞，脑组织没有充足的血液供应，进而有梗死的出现;并且表明质地松散或密度不均匀的斑块容易脱落而引发缺血性脑卒中〔5〕。其主要的病理生理因素是脂质代谢紊乱，可加速脑动脉硬化的发生〔6〕。血中总胆固醇(TC)的异常升高，可损伤血管内皮细胞，发生粥样硬化;也会导致三酰甘油(TG)含量增加，使得血管壁内沉积较多的胆固醇;动脉粥样硬化也会因为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用更加严重，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可接受组织释放的游离胆固醇到肝脏进行代谢和排泄，其共同作用可引起血管壁的结构改变和管腔狭窄〔7〕。研究表明溶栓对治疗急性脑卒中效果十分明显，然而长期效果不好〔8〕。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，可发挥可逆的抗凝作用。凝血酶的纤维蛋白结合位点较为特别，对纤维蛋白原向纤维蛋白的裂解有抑制作用，进而凝血瀑布网络被打破，血栓最终无法形成〔9〕。本文探讨达比加群酯治疗缺血性脑卒中对HDL-C的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2009年8月至2013年12月在青海省心脑血管病专科医院神经内科住院的缺血性脑卒中患者160例，入选标准:头颅CT、磁共振成像(MRI)检查、病史、体格检查等确诊为缺血性脑卒中，满足全国第四届脑血管疾病学术会议制定的关于缺血性脑卒中的标准〔10〕;预计生存期大于3个月;脑 CT或MRI检查排除蛛网膜下腔出血及其他非脑卒中颅内疾病;发病至入院时间24 h;患者或亲属知情同意;年龄20～80岁。排除标准:短暂性脑缺血发作(TIA)和蛛网膜下腔出血者;位于脊髓的缺血或出血性疾病;发病至入院时间＞24 h;具有心脏瓣膜病史和严重的肾功能损伤;发病前有外伤史、有明显脑梗死遗传家族史、不能配合检查与治疗者。根据随机抽签原则分为治疗组与对照组各80例，治疗组男45例，女35例;年龄24～78〔平均(62.33±4.21)〕岁;临床表现:语言功能障碍45例，吞咽困难30例，头昏头痛49例，偏瘫34例，偏身感觉障碍33例;体重指数(24.22±4.13)kg/m2;既往病史:高血压44例，糖尿病34例，冠心病34例;脑卒中单发34例，多发46例。对照组男44例，女36例;年龄25～79〔平均(62.24±3.34)〕岁;临床表现:语言功能障碍44例，吞咽困难28例，头昏头痛51例，偏瘫34例，偏身感觉障碍22例;体重指数(24.34±5.11)kg/m2;既往病史:高血压41例，糖尿病32例，冠心病34例;脑卒中单发35例，多发45例。两组性别、年龄、临床表现、体重指数与既往病史差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 治疗组:服用达比加群酯(德国勃林格殷格翰公司提供)110～150 mg，2次/d。对照组:服用华法林(德国勃林格殷格翰公司提供)，2次/d，根据国际标准化比值(INR)水平调整华法林剂量，使INR维持于2.0～3.0。均治疗4 w。两组同期给予生理盐水100 ml加尿激酶60万U静脉滴注。

1.3 观察指标 中膜厚度(IMT)变化情况:所有患者在治疗前后应用Philips公司生产的5500型彩色超声诊断仪，探头频率为5.0～9.0 MHz，患者取平卧位，检查前1天晚8点后所有患者禁食，并积极排便，充分暴露受检颈部，测定IMT。症状评分:所有患者在治疗前后当天经两位统一培训的神经内科住院医师评定，评定标准是神经功能缺损量表(SSS)、Glasgow昏迷量表(GCS)，主要评价患者意识水平和神经功能缺损程度等临床特征，分数越高，症状越严重。

血脂指标检测:所有患者在治疗前后当天常规采集空腹静脉血，采血前禁食6 h，检测TC、TG、HDL-C、LDL-C，选择全自动生化分析仪器进行检测(OLYMPUSAU400日本)。

近期疗效对比:所有患者在治疗后1个月继续超声多普勒超声分析颈动脉粥样斑块情况与颈动脉管腔狭窄程度，颈动脉粥样斑块包括纤维型斑块、钙化型硬斑块、混合斑块及软斑块。颈动脉管腔狭窄程度包括轻度狭窄、中度狭窄、重度狭窄、完全闭塞等。远期疗效:所有患者在治疗后3个月进行电话随访，观察并发症与死亡发生情况，其中并发症包括急性心肌梗死、肺栓塞、脑出血等。

1.4 统计学方法 使用 SPSS17.0软件进行 χ2、t检验。

2 结果

2.1 IMT变化 治疗组与对照组治疗前超声IMT值〔(1.56±0.45)、(1.55±0.43)mm〕差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后均呈明显降低趋势(t=12.893，6.446，P＜0.05)，且治疗组〔(0.89±0.33)mm〕明显低于对照组〔(1.17±0.47)mm，t=6.092，P＜0.05〕。

2.2 症状评分 两组治疗后GCS与SSS评分明显低于治疗前 (t治疗组=22.837、14.983，t对照组=19.387、13.932，P＜0.05)，且治疗组明显低于对照组(t=8.982、7.113，P＜0.05)，见表 1。

表1 两组治疗前后GCS与SSS评分对比(分，，n=80)

表1 两组治疗前后GCS与SSS评分对比(分，，n=80)

与治疗前比较:1)P＜0.05;与同期对照组比较:2)P＜0.05

组别 GCS评分SSS评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 19.33±5.33 8.45±5.331)2) 20.37±4.99 9.65±2.001)2)对照组 19.39±5.21 12.89±4.021)20.45±5.121)13.10±4.431)

2.3 血脂指标 两组治疗前血清TG、TC、HDL-C与LDL-C水平差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后治疗组TG、TC与HDL-C水平明显低于对照组(t=3.982、3.988、3.092，P＜0.05)，而 LDL-C 水平明显高于对照组(t=2.981，P＜0.05)，见表 2。

2.4 近期疗效 治疗后1个月，对照组多为软斑块、纤维型斑块，而治疗组多为软斑块、钙化型硬斑块、混合斑块;两组颈动脉管腔狭窄程度差异有统计学意义 (P＜0.05)，见表3。

表2 两组治疗前后血脂指标对比(mmol/L，，n=80)

表2 两组治疗前后血脂指标对比(mmol/L，，n=80)

与治疗前比较:1)t=8.293、2)6.493、3)5.298、4)4.998，均 P＜0.05;与同期对照组比较:5)P＜0.05

组别 TG TC HDL-C LDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 2.32±1.12 1.90±1.031)5) 5.18±0.64 4.90±0.732)5) 2.80±0.64 2.07±0.933)5) 1.38±0.33 1.67±0.254)5)对照组 2.31±2.21 2.11±1.00 5.18±0.72 5.09±0.99 2.79±0.78 2.33±1.82 1.37±0.45 1.48±0.34

表3 两组近期疗效对比〔n(%)，n=80〕

2.5 远期疗效 治疗后电话随访3个月，治疗组并发症总体发生率与死亡率明显低于对照组(P＜0.05)。见表4。

表4 两组远期并发症与死亡情况对比〔n(%)，n=80)

3 讨论

在缺血性脑卒中的药物干预中，华法林是临床上最常用的口服抗凝药，属香豆素类抗凝药，可以使脑卒中的平均危险降低68%，但其治疗窗较窄，无法准确判断剂量反应关系〔11～13〕。达比加群酯与凝血酶的结合特点是亲和性与特异性较高，胃肠道能够快速吸收口服的药剂，一般1 h会出现效果，即达血浆浓度的峰值出现在2～3 h内〔14〕。本研究结果显示达比加群酯对于改善脑卒中临床症状的优越性。

颈部血管超声具有无创、简便易行和可重复性等优点，是颈部动脉病变检查的最合适手段〔15〕。目前有研究显示颈动脉粥样硬化程度、狭窄程度及斑块性质都可以通过颈部血管超声显示出来，其中彩色超声的效果最为明显〔16〕。现代研究表明在检查颈动脉彩超中，出现深部血管壁的“双线样”回声可以用IMT表示，IMT增厚是动脉粥样硬化斑块形成的早期表现〔17〕。本研究结果表明达比加群酯可阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，从而使得IMT变薄，有利于血流通畅。

血小板可以在破裂的动脉粥样硬化斑块导致的暴露脂质和胶原体下进行激活，凝血系统在此作用下开始运作，会有血栓的形成，从而出现溃疡、脱落斑块，这个过程就是脑卒中发生的过程。而LDL-C会造成动脉粥样硬化，泡沫细胞会因为内皮损伤和内皮下巨噬细胞摄取LDL-C后形成，从而有粥样硬化斑块的形成〔18〕。HDL-C能够趋化血液中的单核细胞，单核细胞的黏附会在内皮细胞黏附分子的作用下有所增加，可影响动脉粥样硬化斑块的形成。本研究结果表明达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，有利于改善血脂代谢，有利于维持血管的结构完整性。

颈部血管超声可以测定溃疡、斑块运动特征及斑块表面结构，并以此为依据判断斑块性质和稳定性。然而对于在脑梗死病因分型及对动脉粥样硬化性脑梗死的诊断上，颈部血管彩超起到非常显著的效果〔19〕。而因为颈动脉颅外段狭窄病变而形成的脑卒中占20%～30%，脑卒中患者63%可能患颈动脉粥样硬化斑块，高于同年龄对照人群〔20〕。本研究结果表明达比加群酯能有效防止脑动脉血流血栓与血栓的形成，且安全性较好。

综上，相对于华法林，达比加群酯辅助治疗缺血性脑卒中能有效改善症状与超声功能指标，促进血脂代谢的正常化，逆转HDL-C的表达，从而促进患者近期与远期疗效的提高。