全身型幼年特发性关节炎临床特征及转归

杨康康，叶晓华，上官瑶瑶，郑雯洁

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童风湿科，浙江 温州 325027）

全身型幼年特发性关节炎（systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA）是幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的一种亚型，20%～50%会造成关节畸形，具有较高的致残、致死率。本研究回顾性分析温州医科大学附属第二医院育英儿童医院收治的41例SoJIA患儿的临床、实验室及影像学资料、治疗及预后，以加深对该病的认识。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2010年1月至2017年1月温州医科大学附属第二医院育英儿童医院收治的SoJIA患儿共41例，男28例，女13例，男女比例为2.15∶1，发病年龄9个月～11.5岁，平均（7.35±3.17）岁。

1.2 诊断标准 诊断及分型符合2001年国际抗风湿病联盟（International League Against Rheumatism，ILAR）诊断标准[1]。并发巨噬细胞活化综合征的分类标准参照Ravelli 2016推荐标准[2]。疾病非活动状态定义：①无活动性关节炎；②无发热、皮疹、浆膜炎、脾肿大；③无活动性色素膜炎；④ESR≤20 mm/h，CRP≤8 mg/L；⑤视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）＜20 mm。完全缓解：带药治疗下保持非活动状态6个月以上或停药后保持非活动状态12个月以上。部分缓解：符合标准化儿童关节功能评价（American College of Rheumatology，ACR pediatric）30、50或70好转，但未达到非活动状态。未缓解：治疗后未达到30%的好转。复发：至少3项ACR指标30%以上恶化，无一项指标有改善[3]。本研究经本院伦理委员会批准。

1.3 方法 分别记录所有患儿的体温、肿胀关节数目、疼痛关节数目、活动受限关节数目、医师对病情的总体评价（VAS评分）、患者对病情的总体评价（VAS评分）、儿童健康问卷评分（childhood health questionnaire，CHQ）。同时记录实验室检查结果，包括血常规、肝肾心功能电解质、血脂、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、免疫球蛋白系列、CD3+、CD4+相对值计数、谷氨酰转肽酶（glutamytranspeptidase，GGT）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）。随访期间继续记录上述指标，分为复发组和非复发组。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS21.0统计软件进行统计学分析。正态分布计量资料以±s表示，比较采用t检验，非正态分布计量资料以M（P25，P25）表示，比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 首发症状有发热41例（占100%），体温高峰超过40.0 ℃ 26例（占63.4%），同时具有发热、皮疹、关节炎症状24例（占58.5%）。关节炎33例，以大关节累及多见，由多到少依次为膝、踝、肩、肘。起病时以少关节受累多见，占87.9%（29/33），其中5例随访过程中进展为多关节炎。起病初无关节受累8例，其中5例（占12.2%）随访中新发关节症状，均为少关节型，分别在发病后545、112、125、120、200 d，平均125.0（116.0，372.5）d。淋巴结肿大占39.0%（16/41），肝脏及脾脏肿大分别占34.1%和14.6%。间质性肺炎及肺动脉高压表现各1例。41例中符合Ravelli2016年标准诊断巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）共6例（占14.6%）。发病初期即发生MAS的占3例。

2.2 实验室检查 41例患儿中贫血占43.9%，其中轻度（血红蛋白＜110 g/L）15例，中度（血红蛋白＜90 g/L）3例。非典型肺炎抗体检测示肺炎支原体阳性占18.2%（4/22），EB病毒抗体检测示EB病毒衣壳抗原-IgM阳性占3.8%（1/26），巨细胞病毒IgM抗体阳性占9.1%（2/22）。骨髓细胞学24例，提示粒细胞毒性改变20例，合并缺铁性贫血2例，可见嗜血细胞2例。见表1。

2.3 影像学检查 胸部CT检查14例，气胸1例，胸腔积液2例，肺炎3例，右肺下叶先天性囊性腺瘤样畸形1例，纤维增殖灶1例。行心脏超声检查25例，心包积液1例，二尖瓣轻度反流3例。心电图检查10例，窦性心律不齐2例，ST段改变1例，室性早搏1例。关节B超检查23例，提示滑膜炎9例，关节腔积液13例，骨信号改变1例。关节MRI检查17例，关节积液10例，滑膜炎7例。脑电图检查6例，轻度异常、背景活动慢波增多3例，界限性改变1例。

表1 SoJIA患儿实验室检查结果

2.4 治疗及预后 初始方案中单用非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）4例，NSAIDs+激素33例，NSAIDs+激素+甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）4例，失访4例，其中1例使用NSAIDs，余3例要求转院治疗。随访过程中因病情反复，激素减量困难，1例加用来氟米特，6例使用益赛普（重组人I I型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白），4例使用类克（英夫利西单抗），5例使用雅美罗（托珠单抗）。41例患儿失访12例，规律随访29例，随访120～3220 d，平均1155.0（730.0，1872.5）d。其中单用NSAIDs 0例，NSAIDs+激素11例，NSAIDs+激素联合一种缓解病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）11例，联合2种DMARDs 4例。平均激素使用时间23.0（7.5，57.0）个月。单相病程13例（占44.8%），复发1次5例（占17.2%），复发2次及以上11例（占37.9%）。经治疗后，完全缓解25例（占86.2%），其中完全停药缓解11例，部分缓解3例（占10.3%），未缓解0例，1例死亡，死因为重症肺炎。

2.5 复发与非复发组资料比较 复发组年龄明显偏小，血小板计数明显升高，2组差异有统计学意义（P＜0.05）。复发组CRP、SF、ESR、CD3+、CD4+、GGT水平均明显低于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组在白细胞计数、ESR、IgE、G水平差异无统计学意义（P＞0.05）。未复发组IgE升高8例（占61.5%）；复发组IgE升高9例（占56.3%），使用生物制剂9例（占56.3%）。见表2。

表2 SoJIA复发组与未复发组实验室检查结果比较

3 讨论

SoJIA在儿童任何年龄阶段发病，占JIA的10%～15%，但致残率和病死率却占JIA的2/3以上。本研究中SoJIA发病男性居多，下肢大关节受累多见，与国内其他研究[3]数据一致。SoJIA临床表现多样，无确诊指标，本组病例中同时具有发热、皮疹、关节炎三大症状的仅占58.5%，提示在排除其他疾病前提下，制定拟诊病例对临床实际工作中非常重要。在随访过程中，仍有12.2%患儿出现新发关节炎症状，且大部分发生在起病后1年内。

本组病例中，SF升高占70.6%，病情缓解后明显下降，说明SF对SoJIA检测病情、评估疗效具有指导意义，与国内外文献一致[4]。6例MAS中，SF均较基础值升高2～3倍，因此动态监测SF浓度可早期预警MAS的发生[5]。特应质人群是指对暴露在环境中过敏原具有遗传易感性，能产生IgE的人群。本组中血IgE水平升高占65.8%，提示特应质可能与SoJIA发病具有一定相关性。且本组病例中IgE明显升高患儿病程长，复发率高，联合使用生物制剂的概率升高。本组RF阳性率、ANA阳性率分别为5.9%、12.2%，与国内多中心报道一致[3]，是否为JIA的一种新亚型，有待进一步研究考证。

长达7年的随访资料显示，复发组年龄明显偏小，血小板计数明显升高。但出乎意料的是复发组的CRP、SF的水平低于非复发组，且CD3+、CD4+水平、明显低于未复发组，提示容易反复的病例并非炎症反应严重，更可能是由于免疫机制失调所致，与国外报道部分一致[6]，但该组病例组样本量尚小，有待进一步扩大样本量证实。

JIA缺乏特异性的临床表现及相关实验室检查，因此临床常采用影像学检查辅助诊断。对于无症状性患儿超声亦是一种可靠的检查方法。本组病例初始无关节表现患儿关节B超完成率低，考虑可能与目前SoJIA认识不足及专业儿童关节超声检查技术不足相关。

SoJIA的治疗目前强调早期进行有效的联合治疗，尽可能达到疾病完全缓解，以避免出现严重并发症。Ass对于难治性及激素依赖性SoJIA患儿，生物制剂如IL-6受体拮抗剂及肿瘤坏死因子抑制剂可减少激素用量，缓解病情，本组研究中6例使用益赛普，4例使用类克，5例使用雅美罗治疗后病情缓解。全国儿童风湿病协作组指出，SoJIA关节症状明显时可使用依那西普联合MTX[7]。单用激素治疗疗效欠佳。郑雯洁等[8]报道托珠单抗联合抗风湿药物治疗SoJIA临床起效快，持续缓解率高，安全性良好。

SoJIA临床表现多样，约12.2%起病初无关节炎症状，随访过程中新发关节症状。现有治疗下大部分预后良好，发病年龄小、初期高水平的血小板计数、T淋巴细胞功能失调可能与SoJIA复发相关，多数患儿初始治疗后可临床缓解，但部分病例减药过程中病情反复，停药后复发等。