白细胞介素类生物制剂治疗类风湿关节炎安全性的Meta分析

魏婷婷 付凌雨 辛芳冉 陈萌

【摘 要】目的：通过系统评价白细胞介素（IL）類生物制剂治疗类风湿关节炎的安全性，以指导临床用药选择，有效减少IL类生物制剂相关不良反应的发生。方法：计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普及万方等数据库，搜集有关托珠单抗和阿那白滞素2种常用IL类生物制剂治疗类风湿关节炎的随机对照试验（RCT），检索时间为数据库建立至2018年1月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的方法学质量后，利用RevMan 5.0软件对各研究结果进行Meta分析。结果：共纳入12个RCT，包括7405例患者。Meta分析结果显示，IL生物制剂组的不良事件发生率（RR = 1.09，95%CI = [1.02，1.17]，P = 0.01）和感染发生率（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.18]，P = 0.03）均高于对照组。亚组分析显示，不同种类IL类生物制剂安全性不一，托珠单抗组的不良事件发生率（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.19]，P = 0.03）及感染发生率（RR = 1.19，95%CI = [1.01，1.22]，P = 0.03）均显著高于对照组，而阿那白滞素组的安全性与对照组比较，差异无统计学意义（RR = 1.16，95%CI = [0.89，1.53]，P = 0.28）；不同剂量IL类生物制剂安全性不一，高剂量使用IL抑制剂致不良事件发生率（RR = 1.07，95%CI = [1.01，1.15]，P = 0.004）及严重感染反应率（RR = 1.62，95%CI = [1.05，2.51]，P = 0.03）均高于对照组，中低剂量组仅不良反应发生率高于对照组（RR = 1.08，95%CI = [1.03，1.15]，P = 0.004）。结论：IL类生物制剂治疗类风湿关节炎与安慰剂或改善病情抗风湿药相比，可能会增加不良事件发生率、感染发生率以及严重感染发生率，但尚需后续的RCT做进一步探讨。

【关键词】 关节炎，类风湿；白细胞介素；安全性；Meta分析；随机对照试验

Meta-analysis of the Safety of Interleukin Biological Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

WEI Ting-ting，FU Ling-yu，XIN Fang-ran，CHEN Meng

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the safety of interleukin（IL）biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）in order to guide the choice of clinical medication and reduce the occurrence of adverse reactions associated with IL biological agents.Methods：PubMed，EMbase，The Cochrane Library，CNKI，CBM，VIP，WANFANG and other databases were searched to collect randomized controlled trials（RCT）of treating rheumatoid arthritis with tropizumab and anakinra（from the establishment of databases to January 2018）.After two reviewers independently screened the literature，extracted the data and evaluated the methodological quality of the included literature，the results were analyzed using RevMan 5.0 software.Results：A total of 12 RCT were included，including 7405 patients.Meta-analysis showed that the incidence of adverse events was（RR = 1.09，95% CI = [1.02，1.17]，P = 0.01）and the infection rate was（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.18]，P = 0.03）in the IL biological agent group，which were higher than those in the control group.Analysis for the subgroups showed that the safety of different kinds of IL biologicals was different.The incidence of adverse events was（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.19]，P = 0.03）and the incidence of infection rate was（RR = 1.19，95%CI =

[1.01，1.22]，P = 0.03）in the tropizumab group，which were significantly higher than those in the control group，while the difference of safety between the anakinra group and the control group had no significant difference（RR = 1.16，95%CI = [0.89，1.53]，P = 0.28）.The safety of different doses of IL biologicals was different，and the incidence of adverse events of high dose was（RR = 1.07，95%CI = [1.01，1.15]，P = 0.004）and the severe infection response rate was（RR = 1.62，95%CI =[1.05，2.51]，P = 0.03），which were higher than those in the control group，and only the incidence of adverse reactions in the low-dose or medium-dose group was higher than that in the control group（RR = 1.08，95%CI = [1.03，1.15]，P = 0.004）.Conclusion：Compared with placebo or anti-rheumatic drugs，IL biological agents may increase the incidence of adverse events，infections and severe infections，but further study on RCT is needed.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；interleukin；safety；Meta-analysis；randomized controlled trial

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的系统性自身免疫炎性疾病，以多关节滑膜炎反复发作为临床特征，进而导致关节的损伤以及功能障碍。我国人群RA的患病率为0.32%～0.34%[1]，

高发年龄为30～50岁，女性多于男性[2]。RA具有很高的致残率[3]，严重影响患者的健康和生活质量。目前，RA的发病机制尚不明确，但已知的多种细胞因子在RA的发生、发展过程中起着重要作用，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6[4]。因此，针对这些细胞因子的靶向生物治疗为RA提供新的治疗方法。目前，广泛应用于RA治疗领域的IL类生物制剂

主要有2种，IL-1受体抑制剂（阿那白滞素，anakinra）和IL-6受体拮抗剂（托珠单抗，tocilizumab，TCZ）。IL抑制剂的应用能快速缓解病情，改善活动期RA患者的临床症状，提高患者生活质量，其疗效得到了众多临床试验的验证[5]。尽管如此，因IL抑制剂的应用所导致的不良事件以及感染风险等也应受到重视。针对IL-1受体抑制剂以及IL-6受体拮抗剂应用的安全性已经开展了大量的临床研究，但由于不同的样本量、试验组药物剂量及纳入排除标准，不足以对IL-1、IL-6抑制剂的治疗风险做出综合评价。本研究将通过Meta分析的统计方法对多个随机对照试验（RCT）进行分析和概括，以对IL-1、IL-6抑制剂应用过程中的不良反应提供系统评估。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane library（2016年6期）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、万方（WANFANG DATA）等数据库，检索时间为数据库建立至2018年1月。搜集关于IL类生物制剂治疗RA安全性的RCT文献。中文检索词包括“托珠单抗”“阿那白滞素”“白細胞介素-6受体抑制剂”“白细胞介素-1受体拮抗剂”“类风湿关节炎”等；英文检索词包括“anakinra”“tocilizumab”“IL-1”“IL-6”“randomized controlled trial”等。

1.2 纳入标准 （1）研究类型：RCT。（2）研究对象：①根据美国风湿病学会（ACR）1987年修订的标准，确诊为RA的患者；②年龄≥ 18岁。

（3）干预措施：试验组接受托珠单抗或阿那白滞素治疗，对照组接受安慰剂或甲氨蝶呤（MTX）或改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗。（4）结局指标：①不良事件（AE），包括胃肠道不适、皮肤损害等；②严重不良事件（SAE），包括致癌、致畸等恶性病变；③感染事件，包括上呼吸道感染等；④严重感染事件，包括需要接受抗感染药物治疗的疾病。

1.3 排除标准 ①非中、英文文献；②重复发表的文献；③无结局事件，数据不完整或无法获得的文献。

1.4 文献筛选及资料提取 由2名研究者独立进行文献筛选并提取资料，如存在分歧则由第三方协助综合判定。资料提取的内容主要包括：一般资料（第一作者、发表时间、样本量）、试验组/对照组例数、具体干预方法、随访时间，以及结局指标。

1.5 文献质量评价 采用Cochrance系统评价手册5.1.0版中推荐的针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估。具体评价包括7个条目：随机方法、分配隐藏、受试者和研究者盲法、结果测量者盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果，及其他偏倚来源。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。采用RR及其95%可信区间（95%CI）分析统计量。对纳入研究进行异质性检验，若异质性检验结果P < 0.05或I2 > 50%，则说明各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析；反之采用固定效应模型。通过漏斗图观察纳入文献潜在的发表偏倚。Meta分析的检验水准为

α = 0.05。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检1097篇文献，其中中文文献144篇，包括中国知网31篇、中国生物医学文献数据库44篇、维普51篇、万方18篇；外文文献953篇，包括PubMed 318篇、EMbase 538篇、The Cochrane library 97篇。剔除重复文献后获得573篇，通过阅读标题和摘要初筛获得文献80篇，按照纳入、排除标准进行全文筛选后，最终纳入12篇文献[6-17]。文献筛选流程和结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价 共纳入12篇文献[6-17]，包括7405例患者，其中试验组用药为托珠单抗的文献8篇，阿那白滞素4篇；对照组用药均为安慰剂或MTX或DMADRs。纳入文献的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见

表2。

2.3 Meta分析结果 本研究根据试验组药物类别（托珠单抗组/阿那白滞素组）、试验组药物剂量（中低剂量组/高剂量组）可分为不同亚组。中低剂量组：托珠单抗每4周 < 8 mg·kg-1或阿那白滞素 < 100 mg·kg-1·d-1。高剂量组：托珠单抗每4周≥

8 mg·kg-1或阿那白滞素≥100 mg·kg-1·d-1。

2.3.1 不良反应 共有12篇文献[6-17]观察了不良反应，共纳入7405例患者，其中试验组5146例，对照组2259例。异质性检验提示，各研究结果间存在异质性（I2= 83%，P < 0.001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组比较，差异有统计学意义（RR = 1.09，95%CI = [1.02，1.17]，P = 0.01）。见图2。

不同药物类别亚组分析显示：托珠单抗亚组的不良反应与对照组比较，差异有统计学意义（RR =

1.09，95%CI = [1.01，1.19]，P = 0.03），而阿那白滞素亚组与对照组比较，差异无统计学意义（RR = 1.16，95%CI = [0.89，1.53]，P = 0.28）。

不同药物剂量亚组分析显示：中低剂量亚组、高剂量亚组的不良反应与对照组比较，差异有统计学

意义（RR = 1.08，95%CI = [1.03，1.15]，P = 0.004；RR = 1.07，95%CI = [1.01，1.15]，P = 0.03）。

2.3.2 严重不良反应 共有10篇文献[6-13，15-16]观察了严重不良反应，共纳入6677例患者，其中试验组4568例，对照组2109例。异质性检验提示，各研究结果间不存在异质性（I 2= 42%，P = 0.08），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组比较，差异无统计学意义（RR = 1.15，95%CI = [0.94，1.41]，P = 0.17）。见图3。

不同药物类别亚组分析显示：托珠单抗亚组和阿那白滞素亚组的严重不良反应与对照组比较，差异均无统计学意义（RR = 1.21，95%CI = [0.98，1.49]，P = 0.08；RR = 0.67，95%CI = [0.34，1.33]，P = 0.26）。

不同药物剂量亚组分析显示：中低剂量亚组、高剂量亚组的严重不良反应与对照组比较，差异无统计学意义（RR = 1.08，95%CI = [0.74，1.58]，P = 0.68；RR = 1.17，95%CI = [0.96，1.44]，

P = 0.13）。

2.3.3 感染风险 共有7篇文献[6，8，11-12，14-16]观察了感染风险，共纳入5288例患者，其中试验组3749例，对照组1539例。异质性检验提示，各研究结果间不存在异质性（I2 = 25%，P = 0.24），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组之间差异有统计学意义（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.18]，P = 0.03）。见图4。

不同药物类别亚组分析显示：托珠單抗亚组与对照组的感染风险差异有统计学意义（RR = 1.19，95%CI = [1.11，1.22]，P = 0.03），而阿那白滞素亚组与对照组的感染风险差异无统计学意义

（RR = 1.12，95%CI = [0.81，1.54]，P = 0.50）。

不同药物剂量亚组分析显示：高剂量亚组与对照组的致感染风险差异无统计学意义（RR = 1.05，95%CI = [0.95，1.16]，P = 0.35）。中低剂量亚组仅2组，且存在异质性（I2= 53%，P = 0.14），因此仅进行描述性分析，2个研究均显示试验组致感染风险高于对照组。

2.3.4 严重感染风险 共7篇文献[6-7，11-13，15-16]观察了严重感染风险，共纳入5285例患者，其中试验组3734例，对照组1551例。异质性检验显示，各研究结果间不存在异质性（I2 = 24.6%，P = 0.25），采用固定效应模型分析，结果显示，试验组与对照组之间差异无统计学意义（RR = 1.51，95%CI = [0.98，2.32]，P = 0.06）。见图5。

不同药物类别亚组分析显示：托珠单抗亚组与阿那白滞素亚组的严重感染风险与对照组比较，差异无统计学意义（RR = 1.33，95%CI = [0.85，2.10]，P = 0.21；RR = 3.15，95%CI = [0.81，12.20]，

P = 0.10）。

不同药物剂量亚组分析显示：高剂量亚组的严重感染风险与对照组比较，差异有统计学意义

（RR = 1.26，95%CI = [0.58，2.75]，P = 0.56），而中低剂量亚组与对照组的严重感染风险差异无统计学意义（RR = 1.62，95%CI = [1.05，2.51]，

P = 0.03）。

2.4 发表偏倚评估 分别采用Begg's法和Egger法进行发表偏倚的假设检验，结果显示：纳入的不良反应发生率研究可能存在发表偏倚（Begg's：P = 0.034。Egger：P = 0.015），而严重不良反应

（Begg's：P = 0.474。Egger：P = 0.345）、感染

（Begg's：P = 0.230。Egger：P = 0.233）及严重感染（Begg's：P = 0.548。Egger：P = 0.379）发生率研究均无发表偏倚。

3 讨 论

IL在细胞间相互作用、免疫调节、造血，以及炎症过程中起重要调节作用，是引起RA的炎症介质之一，因此IL抑制剂也是一类重要的RA治疗药物。这类药物通过与B细胞上的抗原相结合，启动介导B细胞溶解的免疫反应，从而发挥控制炎症、保护关节软骨和基质的作用[5-18]。IL受体拮抗剂疗效已经得到肯定，然而长期使用的安全性、不同生物制剂之间的转换，以及可能引起的不良反应与感染等尚有待进一步探讨。为此寻找有效、安全的治疗方案对RA的治疗意义深远。本研究对IL类生物制剂的安全性作出了整体性的系统评估，研究结果对临床实践具有更为明显的实用性。

本研究结果显示，IL类生物制剂试验组不良反应发生率、感染发生率均显著高于对照组；而严重不良反应发生率、严重感染发生率试验组与对照组之间无明显差别。但在对不良反应发生率进行研究时，各研究结果之间存在较大的异质性，造成异质性的主要原因可能是关于阿那白滞素的研究数量少，仅4项。因此，对2种不同IL类生物制剂进行亚组分析，结果显示，托珠单抗亚组的不良事件发生率及感染发生率均显著高于对照组，而阿那白滞素亚组的安全性与对照组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。目前，关于阿那白滞素药物的研究较少，有研究表明，阿那白滞素应用无显著不良反应[19-20]；但该药与TNF-α类生物制剂比较，阿那白滞素的临床疗效中等，因此使用受限。胡巧织等[21]对10篇托珠单抗联合DMARDs治疗RA的RCT文献进行分析，结果显示，托珠单抗联合组不良事件发生率高于对照组，差异有统计学意义

（P < 0.05）；但2组严重不良事件发生率相似，差异无统计学意义（P > 0.05），与本研究结果一致，但其研究未包括阿那白滞素。日本的一项关于托珠单抗安全性评估的观察性研究显示，不良反应以及严重不良反应的发生率分别为43.9%和9.6%，其中感染被认为是最常见的不良反应[22]。

另外，对不同剂量水平的IL类生物制剂安全性进行分析显示，中低剂量亚组及高剂量亚组使用IL抑制剂致不良事件发生率与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；高剂量亚组的严重不良事件发生率高于对照组，而中低剂量亚组的严重不良反应发生率和严重感染率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示当剂量超出常用范围，严重感染风险会增大。一项针对IL-6的Meta分析也显示：大剂量组的总不良反应发生率高于小剂量组[23]，表明IL类生物制剂严重不良事件发生与剂量呈正相关，临床避免超剂量使用可有效规避部分不良事件发生。

本次Meta分析的局限性：①纳入研究质量均不高，在纳入的12个研究中，仅3个研究说明了具体随机方法，大部分研究没有具体描述随机分配方案的隐藏，这些均可导致试验的选择性偏倚；

②研究中存在统计学异质性，可能来源于阿那白滞素纳入研究少，也可能有其他异质性來源未找到；③虽经过亚组分析，得出本次研究结果较稳定，但本系统评价的推广价值难免会受到一定限制。

综上所述，本系统评价结果显示，IL类生物制剂在治疗RA过程中，可能会增加不良反应、严重不良反应、感染，以及严重感染的风险，当剂量超出常用范围，风险也会随之增大。但由于本系统评价受样本量的限制及发表偏倚的影响，对IL类生物制剂的临床疗效尚需进一步开展严格设计的随机双盲对照试验，特别是大样本多中心的随机双盲对照试验来加以验证。

4 参考文献

[1] 曾学军.应明确类风湿关节炎诊断中的基本概念[J].中华全科医师杂志，2005，4（3）：133-135.

[2] 栗占国，王慧.老年类风湿关节炎的诊治进展[J].实用老年医学，2008，22（1）：7-11.

[3] 黄佩琼，李龙.类风湿关节炎发病期间血管内皮生长因子与白介素的作用研究进展[J].中外医学研究，2016，14（33）：156-157.

[4] CHEN L，LU Y，CHU Y，et al.Tissue factor expression in rheumatoid synovium：a potential role in pannus invasion of rheumatoid arthritis[J].Acta Histochemica，2013，115（7）：692-697.

[5] 陈玉强，汪年松.白介素受体拮抗剂在风湿性疾病中的应用及前景[J].世界临床药物，2012，33（2）：74-77.

[6] BURMESTER GR，RIGBY WF，VAN VOLLENHOVEN RF，et al.Tocilizumab combination therapy or monotherapy or methotrexate monotherapy in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis：2-year clinical and radiographic results from the randomized，placebo-controlled FUNCTION trial[J].Ann Rheum Dis，2017，76（7）：1279-1284.

[7] BIJLSMA JWJ，WELSING PMJ，WOODWORTH TG，et al.

Early rheumatoid arthritis treated with tocilizumab，

methotrexate，or their combination（U-Act-Early）：a multicentre，randomised，double-blind，double-dummy，strategy trial[J].Lancet，2016，388（10042）：343-355.

[8] 史群，赵岩，鲍春德，等.托珠单抗联合改善病情抗风湿药治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究[J].中华内科杂志，2013，52（4）：323-329.

[9] YAZICI Y，CURTIS JR，INCE A，et al.Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs：the ROSE study[J].

Ann Rheum Dis，2012，71（2）：198-205.

[10] JONES G，SEBBA A，GU J，et al.Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis：the AMBITION study[J].Ann Rheum Dis，2010，69（1）：88-96.

[11] EMERY P，KEYSTONE E，TONY HP，et al.IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals：results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial[J].Ann Rheum Dis，2008，67（11）：1516-1523.

[12] GENOVESE MC，MCKAY JD，NASONOV EL，et al.

Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs：the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study[J].Arthritis Rheum，2008，58（10）：2968-2980.

[13] MAINI RN，TAYLOR PC，SZECHINSKI J，et al.Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist，tocilizumab，in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate[J].Arthritis Rheum，2006，54（9）：2817-2829.

[14] NUKI G，BRESNIHAN B，BEAR MB，et al.Long-term safety and maintenance of clinical improvement following treatment with anakinra（recombinant human interleukin-1 receptor antagonist）in patients with rheumatoid arthritis：extension phase of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum，2002，46（11）：2838-2846.

[15] COHEN SB，MORELAND LW，CUSH JJ，et al.A mul-ticentre，double blind，randomised，placebo controlled trial of anakinra（Kineret），a recombinant interleukin 1 receptor antagonist，in patients with rheumatoid arthritis treated with background methotrexate[J].Ann Rheum Dis，2004，63（9）：1062-1068.

[16] SCHIFF MH，DIVITTORIO G，TESSER J，et al.The safety of anakinra in high-risk patients with active rheumatoid arthritis：Six-month observations of patients with comorbid conditions[J].Arthritis Rheum，2004，50（6）：1752-1760.

[17] COHEN S，HURD E，CUSH J，et al.Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra，a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist，in combination with methotrexate：results of a twenty-four-week，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].

Arthritis Rheum，2002，46（3）：614-624.

[18] 蘭芬，阳凌燕，管剑龙.类风湿关节炎治疗药物的研究进展[J].药学服务与研究，2013，13（1）：38-42.

[19] NIGROVIC PA，MANNION M，PRINCE FH，et al.Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis：report of forty-six patients from an international multicenter series[J].Arthritis Rheum，2011，63（2）：545-555.

[20] MOULIS G，SAILLER L，ASTUDILLO L，et al.May anakinra be used earlier in adult onset still disease？[J].Clin Rheumatol，2010，29（10）：1199-1200.

[21] 胡巧织，王凌，占美，等.托珠单抗联合改变病情抗风湿药物治疗类风湿性关节炎的系统评价[J].中国医院药学杂志，2016，36（5）：380-386.

[22] KOIKE T，HARIGAI M，INOKUMA S，et al.Effectiveness and safety of tocilizumab：postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan[J].

J Rheumatol，2014，41（1）：15-23.

[23] 韩瑞.白介素-6受体拮抗剂治疗类风湿关节炎疗效与安全性的Meta分析[D].太原：山西医科大学，2010.

收稿日期：2018-03-04；修回日期：2018-04-23