甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗中医不同证型类风湿关节炎疗效比较研究

吕新亮 刘禹全

【摘 要】目的：观察甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗中医不同证型类风湿关节炎的临床疗效及安全性。方法：选取类风湿关节炎患者108例，对随访了12周的100例患者进行观察。根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》标准分为湿热痹阻证、寒湿痹阻证、寒热错杂证、痰瘀互结证、肝肾亏虚证5个证型，每组20例。给予口服甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗，观察周期12周。观察并记录治疗前及治疗后6，12周的红细胞沉降率、类风湿因子、超敏C-反应蛋白、肿胀关节数、压痛关节数、晨僵时间、患者对疾病状况的总体评价（VAS评分），计算DAS28评分。结果：治疗6，12周后，各组类风湿因子、红细胞沉降率、超敏C-反应蛋白、肿胀关节数、壓痛关节数、VAS评分较治疗前有所降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗6，12周后，湿热痹阻证组、寒湿痹阻证组、寒热错杂证组晨僵时间较治疗前均缩短，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗12周后，湿热痹阻证组、寒湿痹阻证组、寒热错杂证组DAS28有效应答率均明显高于痰瘀互结证组和肝肾亏虚证组，差异有统计学意义（P < 0.05）。无患者发生严重不良事件，偶有消化系统不良反应如恶心呕吐、食欲减退等，经对症处理调整用药时间后均好转。结论：甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎疗效确切，无明显不良反应，湿热痹阻证、寒湿痹阻证、寒热错杂证疗效明显优于痰瘀互结证和肝肾亏虚证。

【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；艾拉莫德；辨证论治；临床疗效

Comparative Study of Treating Rheumatoid Arthritis of Different Syndromes with Methotrexate and Iguratimo

LYU Xin-liang，LIU Yu-quan

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of methotrexate combined with iguratimo in the treatment of rheumatoid arthritis with different syndromes.Methods：One hundred and eight patients with rheumatoid arthritis were selected and one hundred of them followed up for 12 weeks were observed.According to Guidelines for Clinical Research on New Chinese Medicine（Trial），there are five syndrome types：dampness-heat obstruction syndrome，cold-dampness obstruction syndrome，cold-heat mixed syndrome，phlegm-stasis syndrome，and liver and kidney deficiency syndrome.There were 20 cases in each syndrome.They were orally given methotrexate combined with iguratimo and observed for 12 weeks.The erythrocyte sedimentation rate，rheumatoid factor，hypersensitive C-reactive protein，swollen joints count，tender joints count，morning stiffness time，patients' visual analogue score（VAS score）were observed and recorded before treatment and 6，12 weeks after treatment，and DAS28 score was calculated.Results：After 6，12 weeks of treatment，rheumatoid factor，erythrocyte sedimentation rate，hypersensitive C-reactive protein，swollen joints count，tender joints count and VAS score were lower in each group than those before treatment（P < 0.05）.After 6，12 weeks of treatment，the morning stiffness time of dampness-heat obstruction syndrome group，cold-dampness obstruction syndrome group and cold-heat mixed syndrome group was shorter than that before treatment，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.After 12 weeks of treatment，the effective response rate of DAS28 in the dampness-heat obstruction syndrome group，cold-dampness obstruction syndrome group，and cold-heat mixed syndrome group was significantly higher than that in the phlegm-stasis syndrome group and liver-kidney deficiency syndrome group，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.No serious adverse events occurred，and occasional digestive system adverse reactions such as nausea，vomiting，and anorexia occurred，which were improved after adjusting the medication time.Conclusion：Methotrexate combined with iguratimo has a definite effect on rheumatoid arthritis without obvious adverse reactions.The curative effect of dampness-heat obstruction syndrome，cold-dampness obstruction syndrome and cold-heat mixed syndrome is superior to that of phlegm-stasis syndrome and liver and kidney deficiency syndrome.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；methotrexate；iguratimo；treatment with syndrome differentiation；

clinical efficacy

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是由多种细胞参与发病的，主要累及手足小关节的一种具有异质性、系统性、侵蚀性等特点的自身免疫性疾病[1]。RA以滑膜为主要靶组织，未控制的滑膜炎可导致软骨和骨的破壞，最终可导致严重畸形、关节功能丧失以及高死亡率；异常免疫反应也可以引起多种关节外表现。早期干预抑制滑膜炎对RA患者的发病率和生存率有重要影响，如果未进行规范治疗，病情逐渐发展，可导致较高的致残率和沉重的经济负担。根据病情的进展程度以及个体间差异，其预期寿命要比正常人减少3～10年[2]。

降低疾病活动度，达到临床缓解，改善患者的生存质量是RA的治疗目的。西医学主要应用非甾体抗炎药、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）及生物制剂等治疗[3-4]。应用中医辨证论治，采用病证结合的模式，既辨病又辨证，着眼病情发展规律，实现个体化和整体化相结合，弥补单一辨证论治的缺陷，是亟需解决的问题。目前，风湿病学界提倡RA分层治疗，在尚未明确RA的亚型并分型治疗之前，按照中医辨证分型理论引导RA临床用药势必会提高临床疗效，缓解患者经济负担[5]。

本课题通过将辨病与辨证相结合的思路应用甲氨蝶呤（MTX）联合艾拉莫德（IMD）治疗中医不同证型RA，以期提高RA患者的临床缓解率和生活质量，并为该方案分型治疗RA提供理论依据，拓宽中西医结合治疗RA的思路，从而能够使临床医师更好地把握效益风险比。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年9月至2016年1月在武警内蒙古总队医院中医科、风湿免疫科就诊的门诊及住院RA患者108例，其中脱落3例（患者病情变化，使用了规定以外的药品），失访5例，

对随访至12周的100例RA患者进行观察。其中男28例，女72例，男女比例1∶2.6；年龄20～

65岁；病程最短8个月，最长19年。将100例

RA患者按照证型分为湿热痹阻证组、寒湿痹阻证组、寒热错杂证组、痰瘀互结证组、肝肾亏虚证组，每组20例。5组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照1987年美国风湿病学会（ACR）制定的RA诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 按照《中医病证诊断疗效标准》中RA诊断标准[6]。

1.2.3 中医辨证分型标准 按照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]标准分为湿热痹阻证、寒湿痹阻证、寒热错杂证、痰瘀互结证、肝肾亏虚证5个证型。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄18～65岁；③DAS28评分≥2.6分；④入组前未使用生物制剂；⑤签署知情同意书；⑥坚持规范使用MTX、IMD 12周以上。

1.4 排除标准 ①近期使用过免疫抑制剂及生物制剂者；②合并其他自身免疫性疾病者；③合并肝、肾功能异常，严重心、肺、脑血管及其他系统病变者；④合并严重感染、活动性结核、恶性肿瘤等病变者；⑤妊娠、哺乳期妇女或近期有受孕意愿者；⑥对MTX、IMD有过敏反应者。

2 方 法

2.1 治疗方法 5组患者均口服MTX（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格

2.5 mg），0.3 mg·kg-1，每周1次；叶酸片（天津力声制药股份有限公司，国药准字H12020215，规格5 mg），每次10 mg，每周1次（服用MTX后第2天口服）；IMD（先声药业有限公司，国药准字H20110084，规格25 mg），每次25 mg，每日2次。5组1个疗程均为12周。

2.2 观察指标 观察5组患者治疗前与治疗6，12周后红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、类风湿因子（RF）、肿胀关节数、压痛关节数、晨僵时间、患者对疾病状况的VAS评分，计算DAS28评分，并记录不良反应。

2.3 疗效评定标准 采用欧洲抗风湿联盟（EULAR）DAS28-ESR作为疗效评定指标[8]，根据治疗前后DAS28减少值计算的RA病情改善评估系统[9]。目前DAS28≤2.6，较治疗前评分降低 >

1.2为对治疗反应好；目前2.6 < DAS28≤3.7，较治疗前评分降低在0.6～1.2为对治疗反应中等；目前DAS28 > 3.7，较治疗前评分降低 < 0.6为对治疗无反应。

2.4 药物不良事件 用药期间严格记录试验发生的不良事件，包括继发感染、骨髓抑制、消化道反应、肝功能异常等。根据不良事件（包括生命体征及安全性实验室检查有临床意义的改变）评价试验药物的安全性。

2.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组内比较用方差分析，不满足正态分布采用秩和检验，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 5组患者DAS28有效应答率比较 治疗12周

后，湿热痹阻证组、寒湿痹阻证组、寒热错杂证组DAS28有效应答率均明显高于痰瘀互结证组和肝肾亏虚证组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3.2 5组患者治疗前后实验室指标比较 治疗6，12周后，5组ESR、hs-CRP、RF较治疗前均有所降低，治疗12周后降低更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）；且湿热痹阻证组、寒湿痹阻证组、寒热错杂证组hs-CRP、RF降低均优于痰瘀互结证组和肝肾亏虚证组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表3。