妊娠期股骨头坏死病因机制研究进展

周明旺 刘一飞 李盛华* 付志斌 邓昶 陈彦同

1.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050 2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

股骨头坏死(osteonecrosis of the femeral head，ONFH)是一种致残率极高的骨关节疾病，严重影响患者的生活质量。通常认为外伤、使用皮质类固醇或酗酒是ONFH发生的主要病因，而妊娠与股骨头坏死相关报道却甚少。妊娠期股骨头坏死国际上虽暂未有明确定义，但对其认识早在1957年就由国外学者Pfeifer[1]报道，有研究发现该病多发生于高龄、体型小、妊娠期间体重增加的经产妇[2]，分娩前高发[3]，以夜间神经痛为主要特点[4]。现多认为妊娠期股骨头坏死系指发生于妊娠期间股骨头不明原因的坏死，是一种罕见的多因素相互综合疾病，其发生多与妊娠期母体高凝、高脂及激素不平衡高代谢状态相关，应属非创伤性股骨头坏死(nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH)范畴下一特殊分类。近年来，随着人们对ONFH研究的深入，妊娠期股骨头坏死相关研究亦取得一定进展，但其病因与发病机制仍未明晰，治疗较为棘手。故本文对其病因与发病机制进行综述，希望为该病的早期诊断与防治提供一定参考。

1 妊娠高凝与妊娠期股骨头坏死

妊娠期股骨头坏死的病因是复杂的，而妊娠期妇女特殊的生理内环境(高凝状态)增加了其发病风险[5]。国外学者研究表明，抗凝药对股骨头坏死早期有抑制作用，但在中后期无显效保护作用[6]，这说明血管内凝血参与股骨头坏死的早期病变。Gribble等[7]报道他们对1例妊娠期股骨头坏死妇女进行低剂量阿司匹林治疗，其临床症状得到显著改善，这表明血液高凝可能是妊娠期股骨头坏死的病理基础，但因样本量过小，有待进一步研究。Ewodo等[8]研究了怀孕第6个月(妊娠中期)及第9个月(妊娠晚期)46名妇女的血清，结果显示血管性假性血友病因子(von willebrand factor，vWF)的平均浓度在妊娠中期和晚期分别为(215.47±9.38)%和(264.09±11.58)%，二者差异具有统计学意义(P<0.001)。Yasar等[9]通过研究发现，纤溶酶原激活物抑制物含量随孕期进程逐渐上升，其平均含量在妊娠早期、中期及晚期分别为36.14 μg/L、50.07 μg/L及60.12 μg/L，三者比较差异有统计学意义(P<0.05)。有学者对妊娠早、中、晚期凝血相关指标和抗凝间隔进行研究，结果显示从早期到晚期，部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间呈现缩短趋势，血浆纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)和D二聚体(d-Dimer)呈现增长趋势，蛋白C和血浆游离蛋白S活动分别呈现出下降趋势[10]。Réger等[11]亦进行了类似研究，他们发现从妊娠早期16周至妊娠晚期36周，孕妇FIB水平呈逐渐上升趋势，且平均值于16周时已超过常规参考值上限。高凝状态虽有利于分娩后胎盘剥离时有效止血，但也上升了血栓形成风险。多项研究表明妊娠期高凝状态与股骨头坏死发生密切相关，其机制或为高凝低纤溶状态造成血管内凝血、诱导血栓形成进而导致妊娠期股骨头坏死。因此，对妊娠期股骨头坏死高危人群进行筛查，检测凝血功能相关因子，将对该病的早期诊断和防治具有重要意义。

2 静脉曲张与妊娠期股骨头坏死

Montella等[2]研究了从妊娠期及产后出现髋痛并确诊为ONFH的13名妇女，其中8人出现静脉曲张及下肢肿胀，这表明静脉曲张可能参与了妊娠期股骨头坏死的发病过程。妊娠期特殊的生理环境使静脉曲张变得高发，Ismail等[12]在一项探讨怀孕与静脉曲张的发展之间的关系的系统回顾性分析中发现，有妊娠史妇女较无妊娠史妇女患静脉曲张概率增加了82%，并指出怀孕增加了静脉曲张的发生风险。有学者研究了孕酮在下肢静脉曲张发育中的作用，发现静脉曲张组孕妇血浆中孕激素水平明显高于非静脉曲张组。这些发现支持了激素因素在女性静脉曲张发展中的作用[13]，表明妊娠期孕妇高水平表达的雌、孕激素是形成静脉曲张的危险因素。此外，孕胎对下腔静脉的挤压，孕期活动量减少，肌肉松弛，使下肢静脉压升高，血流瘀滞，粘稠度增高，导致血管内皮损伤也是形成静脉曲张的危险因素。静脉曲张与妊娠期股骨头坏死的关系可能是：股骨头微循血管环及下肢静脉发生曲张，血液瘀滞，形成微血栓造成股骨头压力增高，静脉回流障碍，累及动脉灌注，使股骨头缺血缺氧并最终导致骨坏死。

3 妊娠期血脂代谢紊乱与妊娠期股骨头坏死

妊娠期骨头坏死的发生还与妊娠导致的血脂代谢紊乱相关。Zhao等[14]在一项调查中国人口NONFH患病率及其相关危险因素的研究中发现，血液中三酰甘油、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和非高密度脂蛋白胆固醇(non high density lipoprotein-C，Non-HDL-C)水平升高与NONFH发生有关。一项为期3年的随访研究[15]发现，患者在被确诊为NONFH后，罹患冠心病的风险增加，这可能是由于吸烟、肥胖和血脂异常等危险因素所致。上述观点证明了血脂代谢紊乱与股骨头坏死间的相关性，与本团队前期的研究具有一致性[16-17]，但具体关联机制尚需进一步研究。怀孕是一种独特的生理状态，胎儿在孕期需要大量葡萄糖、氨基酸和脂质，所以母体新陈代谢必须适应，这些适应性变化会影响母体血脂浓度，表现为母体对脂肪组织的分解代谢能力加强，肝脏对(high density lipoprotein，HDL)的吸收减少，肠道对脂质物质吸收力的增强，通常会进入高脂血症状态[18]。一项描述怀孕前、怀孕期间和产后的女性血脂状况研究表明，怀孕期间血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、LDL和极度密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)普遍增加，HDL降低；并证明了连续怀孕对降低高密度脂蛋白胆固醇水平的累积效应，认为这种影响可能增加其他疾病的发生率[19]，这表明妊娠期血脂紊乱或可导致妊娠期股骨头坏死的发病。然而由于现阶段缺乏妊娠期血脂量化规范，故对血脂从生理阶段至病理阶段的评判有待进一步明确。综上所述，妊娠期血脂代谢紊乱影响妊娠期股骨头坏死的机制可能有二：一是高血脂造成的滋养血管脂肪栓塞，促使缺血细胞膜磷脂释放过多的游离脂肪酸，进而使白三烯、前列腺素E2等大量炎性介质生成，加剧骨髓水肿，影响股骨头血供，导致股骨头坏死；二是妊娠期血脂代谢紊乱造成的脂毒性引起并加重胰岛素抵抗，造成动脉粥样硬化，损伤血管内皮细胞而激活内源性凝血途径，加速血栓形成及骨细胞脂肪变性坏死，最终导致股骨头坏死。

4 机械应力与妊娠期股骨头坏死

妊娠期髋部机械应力变化可能是导致ONFH的另一个病因[20]，这种机械应力包括骨外应力和骨内强度。骨外应力因素主要包括体重和体位。妊娠期孕妇由于子宫内容物、血容量的增加、组织间液及少量脂肪和蛋白质的贮存，孕妇体重上升。体位能影响孕妇血压，妊娠晚期仰卧位易形成仰卧位低血压综合征，由于侧卧位能解除子宫压迫，改变血液回流，所以妊娠期孕妇易采取侧卧位休息。有学者[2]研究了妊娠后出现股骨头坏死的13名妇女，其中7人在妊娠最后3个月采用左侧卧位睡眠，这表明孕妇体位或与ONFH的发病相关。骨内强度因素：有研究者探讨了骨质疏松症与血管内皮生长因子和骨形态发生蛋白2在股骨头缺血性坏死中的意义及关系，结果显示在NONFH组和健康对照组中，空白骨腔和小梁骨区对比差异有统计学意义(P<0.05)，并指出骨质疏松症的病理阶段可能在NONFH机制中发挥重要作用[21]，这说明骨质疏松可能属于股骨头坏死中的一病理阶段。而妊娠期孕妇身体内环境的变化增加了骨质疏松的风险，一方面，随着妊娠的进展，母体血容量和肾小球滤过率的增加以及胎儿的生长发育对大量钙的需求，致使体内钙含量下降，加之妊娠频次多又不注意补充钙剂及钙调节剂，将诱导骨密度下降[22]；另一方面，孕期由于母体及胎儿对铁需求的增加以及生理性排泄的升高时，多数孕妇铁储量不能满足生理需要，易造成铁缺乏，而高雌激素水平亦会降低血清铁含量[23]，更加剧了低铁状态，相关研究表明严重的低铁状态会抑制成骨细胞活性，造成骨质疏松[24-25]。此外，孕期母体肾上腺受雌、孕激素大量分泌的刺激，中层束状带分泌糖皮质醇是非孕期的3倍，这种内源性糖皮质激素水平的上升也可能是造成妊娠期骨质疏松的危险因素。关于内源性糖皮质激素水平导致的骨质疏松临床上鲜有报道，该机制有待于进一步临床考证，而关于外源性糖皮质激素导致的骨质疏松则具有广泛报道。研究表明[26-29]大剂量的外源性糖皮质激素能抑制成骨细胞活性，增强破骨细胞活性，上调RANKL而降低骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，同时刺激成骨细胞谱系产生OPG受体，与RANKL形成竞争，致骨量减少，骨强度降低。另外，有研究者[30]发现糖皮质激素(glucocorticoid，GC)通过上调Wnt抑制因子DKK-1和sclerostin的表达，激活GSK-3β和使β-catenin失去稳定性，使Wnt信号通路衰减，从而通过下调成骨细胞Wnt信号通路，影响WNT/β-catenin经典途径，抑制骨的形成。关于糖皮质激素导致的骨质疏松，无论是内源途径还是外源途径，其可能存在共同的信号通路及作用靶点，但目前尚未有明确报道，有待今后进一步研究证明。综上所述，机械应力导致ONFH的机制可能是：妊娠期低铁、低钙、激素失衡等诱因的交互致股骨头内骨小梁不可逆性变薄，致股骨头自身强度下降；而孕期体重上升、妊娠期体位等骨外因素致股骨头应力集中；故在二者共同作用下股骨头塌陷，最终形成ONFH。

5 其他

除上述病因机制外，复方避孕药、甲状旁腺功能、辅助生殖技术、妊娠并发症等因素亦被认为是妊娠期股骨头坏死的发病原因。Caniggia等[31]报道了2名出现妊娠期股骨头坏死的孕妇，发现患者均有孕前长期服用复方避孕药的病史，并认为长期服用避孕药可能对ONFH的发展起促进作用。Cheng等[32]在一项回顾性分析中指出，妊娠期母体甲状旁腺增生及甲状旁腺激素升高对骨代谢有重要影响，可能是妊娠期股骨头坏死发生的病因之一。另外，还有学者分别报道了2例在妊娠期出现ONFH的妇女，发现二者皆有接受人类更年期促性腺激素和人类绒毛膜促性腺激素治疗病史[33-34]，认为辅助生殖引起卵巢过度刺激综合征，是导致的高凝血栓是ONFH发病的主要原因。国外亦有研究发现[5]，妊娠的并发症子痫和妊娠脂肪肝可导致胎盘组织因子、羊水或脂类进入母体循环，引发高凝血状态，是造成ONFH的危险因素。

6 总结

综上所述，妊娠期股骨头坏死是涉及多系统、多途径、多因素的罕见病，诊断难(有别于股骨头暂时性骨质疏松)、经产妇多见、分娩前高发、左侧好发、夜间神经痛是其主要特征。这是一种严重的妊娠并发症，目前国内外尚无完善系统的研究，相关文献报道甚少。现阶段认为妊娠期高凝血栓、血脂代谢异常、静脉曲张、机械应力等是其主要致病因素，同时孕前服用复方避孕药、人工辅助生殖、妊娠并发症等亦被认为与其发生有关。该病的失治误治给孕妇带来的后果是灾难性的，因此对该病进行深入研究具有重要意义。本团队在股骨头坏死的防治研究方面做了一些工作，基于前期ONFH系列课题研究基础，笔者认为，妊娠期激素水平失衡与该病的发生密切相关，妊娠期神经-内分泌-免疫调节网络失衡可能是妊娠期股骨头坏死的发生途径之一。虽然对股骨头坏死的研究取得了一些进展，但妊娠期生理环境对骨细胞功能影响的确切分子机制仍未知，与妊娠相关的生物学机制仍需进一步深入探索。笔者坚信，随着科学技术的发展及研究层次的不断深入，妊娠期股骨头坏死的发病之谜终将被揭开，未来可期。