绝经后骨质疏松静滴唑来膦酸急性期发热相关因素分析

浦祥玲 黄辰羊 张悠扬 崔冉 盛辉* 曲伸

1. 昆山市第二人民医院内分泌科，江苏 苏州 215300 2. 同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科，上海 200072

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一种与衰老有关的常见病，主要由于雌激素缺乏导致骨吸收大于骨形成，骨钙大量流失、骨量减少及骨组织结构变化，使骨的强度和骨质量下降，骨脆性增加易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量[1]。2015年我国骨质疏松性骨折约为269万例次，2050年将达599万例次，成为又一大危害公共健康卫生疾病。因此，骨质疏松有效治疗日益得到认识和重视，作为有效抑制骨吸收药物唑来膦酸(诺华制药，5 mg/支)，一年一次静脉注射患者依从性较高，在临床应用越来越广泛[2-3]。多项研究报道使用唑来膦酸治疗后急性期不良反应发生率较高，使用过双膦酸盐为保护因素[4]，其他因素如年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、骨密度、血白细胞、单核细胞数、血钙、血磷、I型胶原羧基端肽(carboxy-terminal telopeptide of type I collagen，CTX)、骨钙素、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等与不良反应发生关系不是很明确。本研究旨在通过收集使用唑来膦酸患者的详细资料，分析和探讨不良反应发生潜在的影响因素，从而为临床应用提出一点启发。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年8月至2017年5月在上海市第十人民医院内分泌代谢科住院治疗的绝经后骨质疏松患者，入选标准：(1)符合世界卫生组织骨质疏松的诊断标准[5]；(2)自然绝经女性；(3)病历资料记录详细。排除标准：(1)严重心、肝、肺、肾疾病者；(2)伴自身免疫性疾病、肿瘤；(3)伴甲亢、甲状旁腺功能亢进等内分泌疾病；(4)静滴唑来膦酸治疗前已有发热者。

1.2 给药方式

完善骨密度、血指标等检查后唑来膦酸注射液5 mg/100 mL(诺华制药有限公司)静脉点滴，给药前静脉注射0.9%氯化钠注射液250 mL，给药后静脉注射0.9%氯化钠注射液500 mL进行充分水化。

1.3 观察指标

记录患者姓名、年龄、BMI、骨密度和血常规指标(白细胞、单核细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞数/淋巴细胞数)、生化指标[谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总蛋白、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、肌酐、尿素氮、尿酸]和骨代谢指标(血钙、血磷、骨钙素、I型胶原羧基端肽、甲状旁腺素)；本次静滴唑来膦酸注射液前 VitD、钙剂和双膦酸盐的使用情况；静滴唑来膦酸后3 d内是否发生不良反应发热(耳温>38 ℃)的情况，分为发热(-)组和发热(+)组。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 21.0统计学软件处理。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，非正态分布计量资料采用中位数、四分位数间距表示。计数资料用百分数形式表示。正态分布资料比较采用独立样本t检验，非正态分布资料采用秩和检验。计数资料比较采用卡方检验、校正卡方检验或fisher确切概率法。采用Logistic回归分析法进行多因素分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料

两组患者平均年龄、BMI、骨密度(L椎体BMD和右髋BMD)组间差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 急性期不良反应发热的发生情况

本次入选102例绝经后骨质疏松症患者接受静滴唑来膦酸，其中28例(27.45%)发生急性期不良反应发热症状(耳温>38 ℃)。发热持续1～3 d，3例伴有肌肉痛，给予酚麻美敏片均缓解；74例患者无发热及其他严重不适。

2.3 既往用药与急性期不良反应发热发生的关系

静滴唑来膦酸治疗前，使用VitD和钙剂与患者发热与否没有关联，差异无统计学意义(P>0.05)。而临床使用双膦酸盐与患者的发热与否有关，双膦酸盐的使用可以降低急性期不良反应发热的发生，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 两组患者一般资料、血常规、肝肾功能、骨代谢指标组间比较

注：*P<0.05。

续表1 两组患者一般资料、血常规、肝肾功能、骨代谢指标组间比较Continued table 1 Comparison of general characteristics, blood routine, liver and kidney function and bone metabolic index between patients with and without

注：*P<0.05。

表2 两组患者静滴唑来膦酸治疗前既往临床用药的比较

2.4 发热(-)组和发热(+)组治疗前各项指标组间比较

静滴唑来膦酸治疗前，发热(+)组的炎性指标中性粒细胞与淋巴细胞比(neutrohpil-lymphocyte ratio，NLR)和骨代谢指标骨钙素均高于发热(-)组，组间差异均具有统计学意义(P<0.05)；而发热(+)组超氧化物歧化酶低于发热(-)组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者的白细胞、中性粒细胞数和淋巴细胞数、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、肌酐、尿素氮和尿酸等指标组间差异无统计学意义(P>0.05)；骨代谢参数(血钙、磷、CTX、PTH)组间差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.5 发热影响因素Logistic回归分析

将发热(-)组和发热(+)组治疗前组间差异指标(超氧化物歧化酶、骨钙素和NLR)作为协变量，发热与否作为因变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示超氧化物歧化酶与发热与否存在相关，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.6 Logistic回归分析方程建立

将发热(-)组和发热(+)组治疗前超氧化物歧化酶作为协变量，发热与否作为因变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示超氧化物歧化酶OR值为0.985，95%CI of OR为0.972～0.999，差异具有统计学意义(P<0.05)。建立回归方程 LogitP=-0.015*超氧化物歧化酶，本方程的预测准确率为72.5%。详见表4。

表3 发热与相关影响因素的二元Logistic回归分析

注：因变量发热(-)组定义为0，发热(+)组定义为1。

表4 发热与SOD的二元Logistic回归方程

注：因变量发热(-)组定义为0，发热(+)组定义为1。

2.7 超氧化物歧化酶-发热、既往双膦酸盐使用-发热的受试者操作特征曲线

以有无发热为状态变量(状态变量值设置为0)，以超氧化物歧化酶为检验变量制作受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线(图1)，结果显示超氧化物歧化酶-发热的曲线下面积为0.64，标准误为0.065，P=0.03，95%的置信区间为(0.513，0.767)，超氧化物歧化酶截断点为129.5 U/L。诊断价值较低(0.5～0.7)。以有无发热为状态变量(状态变量值设置为0)，以既往双膦酸盐使用与否为检验变量制作ROC曲线(图2)，结果显示既往双膦酸盐使用-发热的曲线下面积为0.702，标准误为0.059，P=0.002，95%的置信区间为(0.587，0.817)，说明诊断价值中等(0.7～0.9)。

图1 超氧化物歧化酶-发热的受试者操作特征曲线

图2 既往双膦酸盐使用-发热的受试者操作特征曲线

3 讨论

绝经后骨质疏松在中老年女性中发病率高，危害不容忽视，药物一直是国内外对绝经后骨质疏松的主要治疗措施[6]。唑来膦酸作为疗效确切的新一代抗骨质重吸收药物，因静脉注射一年一次，在临床应用越来越广泛。同时，临床报道该药急性期不良反应发生率较高，一过性发热、肌痛、骨痛、流感样症状、低钾血症和肾功能损害等，对患者的整体影响较小[6-7]。不良反应发热最为常见，部分患者表现为中高热[8]，用药后的中高热对患者治疗前沟通或后继用药增加心理恐惧，甚至增加老年患者心衰的风险。目前临床上以非甾体类解热镇痛药或激素退热对症处理。本研究旨在观察患者用药后发热与否，是否与患者用药史、骨密度和血生化等指标有关，研究急性期不良反应发热的发生情况和潜在影响因素，为临床早期判断和干预提供参考。

本研究结果显示，唑来膦酸治疗前，临床使用VitD和钙剂与发热与否没有关联，而双膦酸盐的使用可以降低急性期不良反应发热的发生，这与多数临床研究相一致[9-10]。27.45%的患者发生急性期发热表现， 对比国内急性期不良反应发热发生率报道高达66.09%～72.90%[10-11]，与本研究结果出入较大，分析可能与设定发热界限(耳温>38 ℃)有关，且可能与入选的病例中使用过双膦酸盐比例较高有关。有报道急性期发热与BMI[12]、年龄、骨密度[13]和淋巴细胞数[14]相关，本研究未体现差异。

发热(+)组的中性粒细胞/淋巴细胞比率明显高于发热(-)组(P<0.05)，NLR是一种简单经济有效的炎症指标，其与肠道、心脑血管疾病、肿瘤等多种病变均有相关性[15-16]，发热(+)组NLR指标较高，表明机体处于慢性炎症状态，笔者认为这种炎症状态与静滴唑来膦酸后炎性反应可能协同而易发热。发热(+)组患者的骨钙素高于发热(-)组(P<0.05)，与高志华[11]的研究结果相反，可能是数据巧合或者有关骨钙素与不良反应发热的关系还有待多中心大样本的研究。发热(+)组的超氧化物歧化酶低于发热(-)组(P<0.05)，二元Logistic回归分析显示超氧化物歧化酶为发生不良反应发热的保护因素，目前相关报道极少。

在血浆和其他细胞外液中，主要的酶保护剂是SOD。SOD是体内无处不在的清道夫，可以抑制多种淋巴因子、细胞及体液免疫损伤，具有极强的抗炎症免疫防御作用[17-18]。体液免疫影响中当组织损伤、炎症反应时，强化SOD对患者免疫球蛋白及补体系统具有调节作用，可使机体补体含量升高，补体C3和C4在机体抗炎免疫防御、维护内环境稳定及连接固有免疫和适应性免疫中发挥重要桥梁作用。强化SOD能增加血中CD3+和 CD4+细胞的数量，维持T淋巴细胞亚群适度比例，有效改善细胞免疫毒性[19-20]。唑来膦酸通过阻断破骨细胞基焦磷酸(isopentenyl diphosphate，IPP)向法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，FPP)转换抑制破骨作用，同时香叶基膦酸化产物大量蓄积，刺激V&2T细胞增殖产生大量炎症因子IL-6、TNF-α和干扰素。Khajuria等[21]也证实唑来膦酸可抑制甲醛戊酸途径，促进炎性反应介质释放，诱发发热、肌肉痛、关节痛等不良反应。一项肾综合征出血热患者发病机理研究中进行血清SOD动态观察，结果显示SOD含量在发热期明显低于正常对照组。因此，低水平SOD抗炎免疫防御作用弱，与患者炎症反应发热有关或者存在一定的联系。

综上所述，本研究中27.45%绝经后骨质疏松症患者在静滴唑来膦酸后急性期发生了短暂性发热反应，组间比较高水平超氧化物歧化酶和既往双膦酸盐的使用可减少急性期发热发生的风险。相对于既往研究，超氧化物歧化酶在唑来膦酸应用不良反应的临床价值有待进一步验证。如何提高骨质疏松患者体内超氧化物歧化酶水平是今后研究的方向。