中性粒细胞与淋巴细胞比值在乳腺癌新辅助化疗中的意义

张美云，李晓凤#，刘卓

1包头市肿瘤医院肿瘤综合内科，内蒙古 包头014030

2葫芦岛市中心医院肿瘤科，辽宁 葫芦岛1253990

乳腺癌的发病率逐年升高，6%～7%新发病的乳腺癌患者初次诊断即为进展期乳腺癌[1]，而最初诊断为早期乳腺癌的患者在接受辅助化疗后，有1/3的患者最终出现复发转移。经新辅助化疗后，大部分患者可以进行乳腺切除联合腋窝淋巴结清扫术，而小部分患者对新辅助化疗不敏感，可能对蒽环类药物耐药，延误手术时机，因此对乳腺癌的新辅助化疗效果的预测是临床亟待解决的问题之一。

肿瘤进展不仅取决于其病理特征，同时与机体的炎性反应有关，慢性炎性反应对肿瘤的发生发展具有促进作用，尤其与肿瘤浸润密切相关[2]，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lympho-cyte ratio，NLR）作为评价患者全身状态的指标，已被认为是影响患者预后的主要因素之一。本研究分析了乳腺癌新辅助化疗前NLR值的高低与临床特征、疗效的关系，评估NLR是否可以作为乳腺癌新辅助化疗效果的预测指标，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月至2015年12月于包头市肿瘤医院诊治的乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：①术前行新辅助化疗且化疗前未行放疗及内分泌治疗；②术前经细针穿刺细胞学检查确诊为乳腺癌，影像学检查证实无远处转移；③临床资料完整。排除标准：①多发肿瘤；②术前有影响血常规变化的急性损伤、急慢性炎性反应、血液系统疾病等基础疾病。根据纳入排除标准，共纳入59例乳腺癌女性患者，年龄为28～69岁；肿瘤直径：≤2 cm者29例，＞2 cm者30例；淋巴结转移数量：≤3者26例，＞3者33例；临床分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期32例。

1.2 化疗方案

环磷酰胺联合蒽环方案：第1天，环磷酰胺500 mg/m2；表柔比星100 mg/m2或吡柔比星60 mg/m2，每21天为1个治疗周期，共4～6个周期。或紫杉类联合蒽环方案：第1天，表柔比星75 mg/m2；第2天，紫杉醇175 mg/m2，每21天为1个治疗周期，共4～6个周期。

1.3 评价指标

1.3.1 NLR值 根据乳腺癌患者化疗前外周血中性粒细胞与淋巴细胞的数值，计算NLR的中位数为1.74。分析化疗前NLR＞1.74、NLR≤1.74与临床特征及疗效的关系。

1.3.2 ECOG评分 采用美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分标准[3]评估患者的活动状况和对治疗耐受能力。0分：活动能力完全正常，与发病前活动能力比较，无任何差异；1分：可以自由走动及从事轻体力活动，但不能从事较重的体力活动；2分：可以自由走动，生活自理，但已丧失工作能力，每天可以起床活动的时间≥6 h；3分：仅可以部分生活自理，每天可以起床活动的时间＜6 h；4分：卧床不起，生活不能自理；5分：死亡。一般认为活动状况≥3分的患者不适合进行化疗。

1.3.3 疗效 采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECⅠST）1.1版[4]评估近期疗效，通过连续2次测量肿瘤直径的改变判断疗效的变化。完全缓解：所有靶病灶消失；部分缓解：靶病灶最长径总和缩小≥30%；疾病稳定：靶病灶最长径总和缩小＜30%或增加＜20%；疾病进展：靶病灶最长径总和增加≥20%或出现新病灶。缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件分析数据。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；多因素分析采用非条件Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗前NLR值与临床特征的关系

乳腺癌患者化疗前的NLR值高低与患者的年龄、临床分期、肿瘤直径、组织学分级、雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达情况、孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达情况及ECOG评分无关（P＞0.05）。NLR≤1.74的乳腺癌患者中，淋巴结转移数量＞3、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性表达、Ki-67阴性表达的患者比例高于淋巴结转移数量≤3、HER2阳性表达、Ki-67阳性表达的患者比例，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 乳腺癌患者化疗前NLR值高低与临床特征的关系（ n=59）

2.2 化疗前NLR值与化疗后疗效的关系

化疗前NLR≤1.74患者与NLR＞1.74患者的疗效比较，差异有统计学意义（Z=2.589，P=0.010）；化疗前NLR≤1.74患者的缓解率为74.19%（23/31），高于NLR＞1.74患者的42.86%（12/28），差异有统计学意义（χ2=5.987，P=0.014）。（表2）

表2 化疗前不同NLR值乳腺癌患者辅助化疗后的临床疗效[ n（%）]

3 讨论

恶性肿瘤的进展及预后不仅与临床分期、分化程度有关，还与恶性肿瘤引起的全身性炎性反应等因素有密切的关系。研究显示，促进肿瘤的炎性反应与保护肿瘤免疫功能是相互联系的动态过程，该平衡的破坏引起肿瘤细胞转移和扩散[5]。中性粒细胞增多可以释放一系列的炎性介质，如白细胞介素-1（interleukin-1，ⅠL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，ⅠL-6）、肿瘤坏死因子、白细胞弹性蛋白酶等，同时促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）释放，促进血管形成，为肿瘤细胞扩散提供条件。研究证实，中性粒细胞是基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）蛋白的主要来源细胞，其释放的具有活性的MMP-9蛋白可以促进肿瘤血管生成[6]。同时乳腺癌细胞来源的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）可以刺激中性粒细胞产生抑癌蛋白M（oncostatin M，OSM），OSM可以使乳腺癌细胞中VEGF表达上调，最终促进新血管生成[7]。淋巴细胞参与机体的免疫反应，刺激自然杀伤细胞、巨噬细胞直接杀伤肿瘤细胞或释放一系列的细胞因子，进而激活免疫系统。淋巴细胞数量减少时，机体的抗肿瘤免疫功能减弱，无法有效地杀灭肿瘤细胞，导致肿瘤细胞大量生长，疾病进展；同时可以诱导细胞增殖，促进肿瘤发展，并通过促进血管生成增加组织浸润，导致肿瘤扩散。

NLR是免疫系统的重要评价指标之一，在一定程度上反映机体炎性反应状态。Noh等[8]对442例乳腺癌患者的NLR值进行分析发现，治疗前NLR≥2.5的患者的预后较差。詹妍等[9]分析388例乳腺癌患者的NLR值，结果显示，术前NLR值高是乳腺癌患者术后复发的独立危险因素，术前NLR＞4.39的乳腺癌患者的预后不良。研究显示，NLR值高是乳腺癌预后不良的独立危险因素[10-14]。

本研究显示，乳腺癌患者新辅助化疗前的NLR值与淋巴结转移数量、Ki-67表达情况、HER2表达情况有关（P＜0.05），与患者的年龄、临床分期、肿瘤直径、组织学分级、ER表达情况、PR表达情况及ECOG评分无关（P＞0.05）；化疗前NLR≤1.74患者的缓解率为74.19%（23/31），高于NLR＞1.74患者的42.86%（12/28），差异有统计学意义（P＜0.05）。这提示在乳腺癌新辅助化疗中NLR值低的患者具有更高的缓解率。因此，可以通过乳腺癌患者新辅助化疗前的NLR值高低，综合评估患者是否可以通过新辅助化疗受益，是否需要更换化疗方案或提前终止新辅助化疗行手术治疗，权衡新辅助化疗与手术治疗的时机，为临床治疗的选择提供更多的预测指标和依据。