早期无药物干预的帕金森病临床亚型

李爱芹 马翠红 孟 君 陈艳红

(承德市中心医院神经内科，河北 承德 067000)

帕金森病是一种主要发生在中老年人的神经系统变性疾病，其典型的临床表现主要为运动症状和非运动症状〔1〕。不同的患者在起病年龄、病程、临床表现、疾病进展、药物治疗等方面具有显著差异，即临床异质性〔2〕，提示帕金森病存在不同的临床亚型〔3〕。最初对帕金森病亚型的研究主要根据临床运动症状分为震颤型(TD)、僵直-少动型、姿势步态异常(PIGD)型〔4〕。根据起病年龄分为青少年起病型、年轻起病型、起病较晚型〔5〕。上述研究主观性强，未包含病程、非运动症状、疾病进展等重要因素，不能全面反映疾病的特征，因此自1999年开始，聚类分析方法被应用到帕金森病亚型的研究中。Graham等〔6〕研究将帕金森病分为3个亚型：运动症状型、运动症状合并认知障碍型、快速进展型(RPD)。Lewis等〔7，8〕研究分为4个亚型：年轻起病型、TD、非震颤合并认知障碍及轻度抑郁型、疾病快速进展型。Stephanie等〔9〕研究分4个亚型：临床症状都表现较轻型、严重的运动并发症型、以非运动症状为主型伴运动并发症轻型、所用临床表现严重型；尽管入组人群不同，纳入变量不同，Reijnders等〔10〕与Liu等〔11〕得到了与Lewis等〔7，8〕相似的结果。

目前所有研究纳入帕金森病患者均服用抗帕金森病药物，而药物能够显著干扰疾病的临床表现，如左旋多巴可改善运动迟缓、震颤、僵直等运动症状〔12〕，多巴胺受体激动剂减轻抑郁等〔13〕，单胺氧化酶B型抑制剂延缓疾病进展等〔14〕，因此应用聚类分析方法研究早期无药物干预的帕金森病，能更客观真实反映帕金森病的临床亚型〔15〕。本研究通过K-Means聚类分析方法对早期(H-Y 1～3期)无药物干预的帕金森病进行研究，从而得到更为合理的早期帕金森病的临床亚型。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2010年1月至2016年6月承德市中心医院神经内科门诊及住院的150例早期帕金森病患者，男90例，女60例，平均年龄(60.59±10.55)岁，起病年龄(58.82±10.58)岁，病程(1.77±1.45)年，H-Y分期1.5(1.0～2.0)，震颤得分(0.45±0.35)分，强直(0.66±0.55)分，运动迟缓(0.74±0.47)分，PIGD(0.48±0.40)分，幻觉(0.20±0.41)分，淡漠(0.36±0.61)分，抑郁(11.88±9.83)分，认知(5.32±3.55)分。均符合1997年英国帕金森病协会脑库的诊断标准，诊断时年龄>35岁，病程≤5年，H-Y分期1～3期，未使用任何抗帕金森病药物，并排除家族性帕金森病和其他原因(如脑血管病、毒物、一氧化碳中毒、脑炎、药物等)引起的帕金森综合征和帕金森叠加综合征，排除精神疾病或精神药物使用史，排除严重的系统性慢性疾病影响临床评估者。所有受试者的临床诊断由两名神经内科高年资主治医师确定，临床信息由神经内科医师评估。所有受试者签署知情同意书。患者分为非震颤型(NTD)、RPD及TD，3组特征见表1。

1.2运动症状 采用UPDRS Ⅲ(UPDRS)〔14〕评估受试者的运动体征，其中以UPDRS第三部分第20项(静止性震颤)和第21项(手的运动性或姿势性震颤)作为震颤评分，第22项(颈部和肢体强直)作为肌僵直评分，第23(手指运动)、24(手的运动)、25(手的快速交替运动)、26(腿的灵活性)及31项(身体的动作缓慢和动作减少)为运动迟缓评分，第27(从有扶手的椅子上起立)、28(姿势)、29(步态)及30项(姿势稳定性)为PIGD评分〔15〕。震颤得分等于第16、20、21项总分和除以8(包含在其中的数目)，僵直得分等于第22项除以5，运动迟缓得分等于第23、24、25、26、31项总分除以9，PIGD得分等于第27、28、29、30项得分除以4，非震颤得分等于第5、7、12～15、18、19、21～31项总分和除以26。运动亚型由震颤得分除以非震颤得分计算。

1.3疾病进展 疾病总进展等于UPDRSⅠ～Ⅲ总分/病程；运动进展等于UPDRSⅢ总分/病程；日常生活能力(ADL)进展等于UPDRSⅡ总分/病程。

1.4非运动症状 淡漠得分来源于UPDRSⅠ第4项，幻觉来源于UPDRSⅠ第2项得分，得分≥2分提示存在幻觉。通过抑郁自评量表(CES-D)评价抑郁，<10分无抑郁症状；≥10提示存在抑郁症状。通过ADAS-cog得分评价认知。

1.5纳入聚类分析中变量 纳入聚类分析中的变量包括运动变量(震颤：UPDRS第20、21项的均分，强直：UPDRS第22项的均分，运动迟缓：UPDRS第23、24、25、26、31的均分，PIGD：UPDRS第27、28、29、30的均分)，非运动变量(淡漠：UPDRS第4项得分，幻觉：UPDRS第2项得分，抑郁：CES-D得分，认知：ADAS-cog得分)，疾病进展(疾病总进展：UPDRSⅠ～Ⅲ总分/病程，运动进展：UPDRSⅢ总分/病程，ADL进展：UPDRSⅡ总分/病程)。

1.6运动亚型 根据既往研究〔16〕，以震颤得分/非震颤得分比值划分运动亚型，比值≥1.5定义为TD，≤1.0定义为PIGD，1.0～1.5定义为中间型。

1.7统计方法 对聚类变量进行标准化校正(Zscores)，经验性选用3、4、5类，用K-means方法进行聚类，对聚类结果应用pseudo F-statistic〔17〕方法计算最佳聚类数。计量资料采用Kolmogorov-Sminmov进行正态分布检验，符合正态分布采用方差分析，组间两两比较采用LSD法，非正态分布的采用Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1聚类数为5的特征 第1组(n=29)：起病年龄最小〔(57.90±10.79)岁〕，但有淡漠表现〔(1.24±0.65)分〕，疾病总进展、运动进展、ADL进展分别为(23.07±12.04)、(13.84±7.49)、(6.60±3.83)分/年，疾病进展较慢；第2组(n=9)：疾病进展最快，疾病总进展、运动进展、ADL进展分别为(72.00±19.54)、(48.66±12.30)、(19.32±6.62)分/年，该组病程最短，病程0.4(0.3～0.5年)；第3组(n=8)：起病年龄最大〔(65.13±12.39)岁〕，PIGD得分最高〔(0.99±0.59)分〕，震颤/非震颤比值最低(0.70±0.47)，认知障碍最重，疾病进展较快；第4组(n=84)：震颤/非震颤比值最高(2.15±2.65)，所有临床运动症状、非运动症状得分最低，疾病进展最慢，疾病总进展、运动进展、ADL进展分别为(13.32±9.01)、(8.84±6.55)、(3.98±3.04)分/年；第5组(n=20)：强直、运动迟缓得分最高，分别为(1.48±0.68)、(1.42±0.46)分/年，疾病进展较快。

表1 3分类聚类特征

2.2聚类数为4的特征 第1组(n=32)：僵直、运动迟缓得分最高，为(1.16±0.71)、(1.24±0.51)分，震颤/非震颤比值0.92；第2组(n=103)：震颤/非震颤比值最高(1.98±2.51)，所有临床运动症状、非运动症状得分最低，疾病进展最慢，疾病总进展、运动进展、ADL进展分别为(13.98±8.98)、(9.13±6.40)、(4.06±2.97)分/年；第3组(n=8)：疾病进展最快，疾病总进展、运动进展、ADL进展分别为(73.27±19.00)、(49.69±14.82)、(19.42±2.75)分/年，病程最短，为0.4 (0.3～0.5)年；第4组(n=7)：PIGD得分最高〔(0.86±0.60 )分〕，震颤/非震颤比值最低(0.82±0.46)，ADAS-cog得分(16.16±4.17)分，与第1组比较，除了认知障碍差异有统计学意义(P<0.001)，其他临床特征差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3聚类数为3特征 第1组(n=37)，震颤/非震颤得分最低(<1.0)，认知障碍突出，疾病进展居中，因此命名为NTD；第2组(n=10)，病程最短，疾病进展最快，命名为RPD；第3组(n=103)，震颤/非震颤得分最高(>1.5)，非运动症状最轻，疾病进展最慢，命名为TD。临床特征见表1。

2.4最佳聚类数确定及3种聚类数之间一致性 采用pseudo F-statistic中Variance Ratio Criterion (VRC)〔17〕计算ω值，最小值为最佳聚类数，根据计算3分类为最佳聚类数。61.6%的患者在3、4、5分类中被分到相同的亚型，93.6%的患者在3、4分类中被分到相同的亚型，见图1。

图1 聚类数分别选取5、4、3时帕金森病患者在各亚型中分布

3 讨 论

帕金森病是一种异质性疾病。本文通过VRC方法得到最佳聚类亚型为3，即NTD、RPD、TD作为早期无药物干预的帕金森病的最佳临床亚型。由于本研究入组人群为无药物干预的早期帕金森病患者，研究纳入聚类变量不完全相同，变量的评估方法不完全相同，本研究与以往的研究结果不完全一致〔2～11〕，以往的研究发现TD/NTD得分最高、疾病进展最慢，疾病快速进展型疾病进展最快、起病年龄最晚，NTD以震颤/非震颤得分最低，疾病进展居中，非运动症状突出，与本研究结果高度一致〔7，8，11〕。但由于以往的研究患者均服用抗帕金森病药物，虽然一些研究进行了左旋多巴的等计量换算(LED)，但不同的抗帕金森病药物对疾病的作用不同，仍然不能准确反映疾病的全面特征。以往的研究中，各亚型在帕金森病分项得分如震颤、运动迟缓没有发现显著差异，本研究提示不仅仅是震颤/非震颤比值在亚型研究中具有重要作用，帕金森病的四大运动主征在亚型划分中也同样重要。之前研究中，有一类亚型被命名为年轻起病型〔7，8，18〕，该型平均起病年龄在41.6～45.4岁，运动并发症较多，由于本研究入组受试者平均起病年龄58.82岁，并未发现该亚型，这可能与入组人群年龄相关。

过去有研究认为代表轴性症状的PIGD是疾病进展的标志〔19，20〕，本研究提示病程可能在疾病进展中起重要作用，而不仅仅是轴性症状。TD疾病进展最缓慢，与NTD比较，两组间病程无显著差异，但TND起病年龄较大，运动症状与非运动症状最重，因此在病程相近的患者，起病年龄较大，临床运动及非运动症状重者疾病进展较快，提示起病年龄、临床运动和非运动症状与疾病进展有关，这与一些研究结果一致〔7，8，11〕。

非运动症状是影响帕金森病患者生活质量的重要因素，研究发现，淡漠、抑郁、认知、幻觉、睡眠影响患者的生活能力。抑郁是帕金森病患者最常见的非运动症状，37.5%的患者存在抑郁〔21〕，研究表明，帕金森病导致的情感淡漠发生率为16.5%～42.0%〔22〕，痴呆发生率24%～31%〔23〕，由于本研究对象是早期的帕金森病患者，未发现淡漠、幻觉异常，且淡漠、幻觉仅以UPDRS量表评分作为依据，因此不能确认淡漠、幻觉在帕金森病亚型中的差异。但在抑郁方面，本研究发现RPD和NTD患者的抑郁突出。之前的研究采用简易智力状态检查量表(MMSE)评估受试者的认知，由于该量表较为简单，在轻度认知障碍的筛查中敏感性差〔24〕，之前的研究未发现认知在各亚型中的差异，本研究采用了ADAS-Cog量表评估认知，该量表涉及认知领域较为广泛，评价较为详细，本研究发现NTD和RPD认知障碍突出。因此，起病年龄、病程、临床运动、非运动症状、运动亚型、疾病进展在临床亚型的划分中均具有重要作用。

帕金森病不同的临床亚型提示不同的病理生理和发病机制。病理研究发现，TD患者脑内黑质致密部腹外侧和蓝斑多巴胺的丢失及皮层的路易体沉积明显少于NTD患者〔25〕，这能解释本研究发现的TD患者无认知障碍，而NTD患者认知障碍突出。另一项研究发现存在非运动症状和外周植物神经损害的患者与脑内路易小体或突触核蛋白分布一致，而不存在路易小体或突触核蛋白病理改变的患者往往没有非运动症状或较轻〔26〕。从功能上研究发现：壳核是皮质-皮质下神经环路的组成部分，主要负责运动功能，而尾状核负责接收额叶皮层、边缘系统和其他部位神经皮层的输入信息，在复杂认知和行为功能方面可能起作用。利用分子影像学方法发现，NTD患者在纹状体腹侧多巴胺及葡萄糖代谢明显下降，特别是在尾状核和壳核前部〔27，28〕，这能解释NTD患者以非震颤症状为主，非运动症状突出的特点。

本研究首次分析无药物干预的帕金森病的临床亚型，采用K均值聚类分析方法，因此研究结果能更准确地揭示帕金森病的临床异质性，本文结果认为早期无药物干预帕金森病最佳临床亚型为NTD、RPD，TD。针对TD患者，疾病进展最慢，非运动症状少，治疗上可以控制震颤为主，小剂量左旋多巴防止出现运动并发症；NTD以运动症状以非震颤症状突出，认知、抑郁损害突出，治疗上避免应用加重非运动症状的药物，如盐酸苯海索(安坦)类药物，应用多巴胺受体激动剂改善抑郁；RPD应以延缓疾病进展为主要治疗策略。

本研究仍存在以下缺陷：(1)样本量小，尤其是RPD中10例不能充分反映疾病的特点；(2)非运动症状变量较少，如便秘、快速动眼睡眠行为异常(RBD)、嗅觉等帕金森早期的特异性较高的非运动症状未纳入；(3)本研究应用CES-D作为抑郁评价，该量表作为筛查量表，不能充分说明抑郁，Liu等〔11〕使用汉密尔顿抑郁量表更为充分；(4)研究结果未进行纵向的随访以进一步验证；(5)针对本研究结果为进行病理或影像学充分验证。