小剂量叶酸对伴高同型半胱氨酸血症脑梗死患者认知功能的影响

董 芳 杜怡峰

(滕州市中医医院神经内科，山东 滕州 277599)

高同型半胱氨酸(Hcy)血症与脑卒中患者认知功能障碍的发生密切相关〔1～3〕，还可增加缺血性脑血管疾病的风险或复发〔4～6〕。研究证实，小剂量叶酸可降低脑卒中的发病风险〔7〕，但其对脑卒中后认知功能及颈动脉斑块的影响目前尚不清楚。本研究探讨0.8 mg/d小剂量叶酸对高Hcy血症脑梗死患者颈动脉斑块及认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 2013年10月1日至2015年9月30日滕州市中医医院神经内科收治的轻度认知障碍(MCI)伴高Hcy血症的脑梗死患者192例，其中男132例，女60例。纳入标准：①符合2010年缺血性脑卒中诊治指南中脑梗死的诊断标准；②均经颅脑CT或磁共振成像(MRI)证实存在脑梗死病灶；③实验室检查血清Hcy均≥10 μmol/L；④蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评分为21～26分；⑤美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分≤15分。排除标准：①有精神病史，长期服用抗精神病药物，酗酒或吸毒；②具有影响沟通的视听、语言障碍或身体虚弱者；③肝、肾功能异常、血液性疾病、免疫性疾病或严重感染性疾病者；④其他原因导致的血管性痴呆者；⑤排除糖尿病。采用随机数字表法分为对照组和观察组各96例。对照组男65例，女31例；年龄53～78岁，平均年龄(61.3±5.7)岁；观察组男67例，女29例；年龄52～77岁，平均年龄(61.5±4.8)岁。研究对象均签署知情同意书。两组性别、年龄、受教育程度、职业差异及治疗前后收缩压均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般情况比较

1.2血Hcy水平及血生化 患者于入院后第2天空腹抽取外周静脉血5 ml，用循环酶法检测血清Hcy水平，Hcy≥10 μmol/L为高Hcy血症〔8〕。其余血清查血糖血脂9项、肝功能11项、肾功能9项。

1.3认知功能测试及脑卒中量表评分 分别于发病1 w左右病情稳定后，由神经内科专职医师分别采用MoCA量表和NIHSS量表进行评分，MoCA评分总分30分，分数越高提示认知功能越好，21～26分为轻度认知障碍。NIHSS评分范围0～42分，分数越高提示神经功能缺损程度越严重〔9〕。

1.4彩色多普勒检查 包括颈动脉内膜中层厚度(IMT)、内膜斑块面积(IPA)及易损斑块数量。

1.5治疗 对照组采用常规治疗：①降压：伴有高血压的患者采用不含叶酸的降压药物治疗；②降脂：对高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症患者给予瑞舒伐他汀钙10 mg/d；③抗血小板活性：阿司匹林和(或)氯吡格雷；④对症治疗。观察组除常规治疗外，非高血压患者给予小剂量叶酸0.8 mg/d，伴高血压患者给予依那普利叶酸片，或其他降压药加叶酸0.8 mg/d，两组治疗时间均为1年。

1.6观察指标 比较两组治疗前后血糖、血脂、肝、肾功能、Hcy、 NIHSS和MoCA 评分，IMT、IPA 及易损斑块数，两组治疗过程中严重不良反应及肝、肾功能。

1.7统计学方法 采用SPSS18.0软件行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前、后检验指标比较 两组治疗前LDL-C、HDL-C、Hcy、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)差异无统计学意义；观察组治疗后高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著高于治疗前及对照组、Hcy、LDL-C显著低于治疗前及对照组；两组治疗后ALT均显著高于治疗前(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后检验指标比较

与治疗前对比：1)t=38.37，P<0.01；2)t=7.39,P<0.01;3)t=25.44,P<0.01;4)t=67.86,P<0.01；5)t=38.72，P<0.01

2.2两组治疗前、后NIHSS、MoCA评分比较 两组治疗前NIHSS、MoCA评分差异无统计学意义。两组治疗后NIHSS评分低于治疗前，观察组比对照组降低更明显(P<0.05)；MoCA评分高于治疗前，观察组比对照组升高更明显(P<0.05)(表3) 。

2.3两组治疗前、后颈动脉斑块相关指标比较 两组治疗前颈动脉IMT、IPA及易损斑块检出率差异无统计学意义；两组治疗后颈动脉IMT、IPA均比治疗前显著减少，观察组比对照组减少更显著；颈动脉易损斑块检出率两组亦显著低于治疗前，观察组比对照组检出率更低(P<0.01)(表4) 。

表3 两组治疗前后NIHSS评分、MoCA评分比较分,n=96)

与治疗前比较：1)t=9.91，P<0.01；2)t=41.31，P<0.01；3)t=8.34，P=0.01；4)t=0.51，P=0.09

表4 两组治疗前后颈动脉IMT、IPA及易损斑块检出比较(n=96)

与治疗前比较：1)t=13.00，P<0.01；2)t=32.30，P<0.01；3)χ2=69.51，P<0.01；4)t=2.67，P=0.039；5)t=27.65，P<0.01;6)χ2=33.76,P<0.01

2.4不良反应比较 两组治疗后均有3例ALT水平轻度增高(100～120 U/L)，与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，经停用他汀类降胆固醇药物后恢复；无其余不良反应。

3 讨 论

研究证实，高Hcy血症与心脑血管疾病，尤其是与脑卒中的发生密切相关〔10〕。脑卒中不仅引起感觉、运动功能障碍，也导致脑的认知功能障碍，严重影响患者的生活质量。高Hcy血症是多种心脑血管疾病的高危因素，且与MCI有关〔11〕。高Hcy血症参与认知障碍的作用机制可能与三个方面有关〔12〕：(1)Hcy的巯基被氧化后可引起机体超氧化物、过氧化氢合成及分泌增多，进而诱发脑组织氧化损伤，对机体神经元产生直接毒性作用，造成脑细胞凋亡，通过甲基化作用影响脑内磷脂、神经递质、髓鞘、蛋白质及DNA等的合成；(2)高Hcy血症可抑制S腺苷高半胱氨酸分解，而S腺苷高半胱氨酸是一种强效甲基转移酶抑制剂，可减缓脑组织内甲基化速度，增强神经元损伤和凋亡敏感性，最终引起认知障碍；(3)高Hcy血症易引起颈动脉血管壁损伤、形成颈动脉斑块〔5〕。叶酸在细胞内可转化为甲基四氢叶酸，后者是Hcy降解途径中重新合成蛋氨酸的甲基供体。因此，叶酸具有降低Hcy的作用。而颈动脉斑块不仅会造成颈动脉局部堵塞，还会增加脑血管疾病及MCI发生风险〔13〕。因此，降低Hcy对脑卒中的发生与发展及认知功能障碍可以起到一定作用。本研究中采用叶酸的治疗剂量与依那普利叶酸片降压药叶酸含量一致，也借鉴了文献〔14〕的推荐，此点是与其他研究采用5～10 mg/d治疗剂量〔15〕的区别。本文提示小剂量叶酸可有效改善高Hcy血症伴MCI患者认知功能及神经功能且安全有效。小剂量叶酸也可能具有一定的调脂作用，其他研究也观察到这一现象〔16〕，说明小剂量叶酸可能对LDL-C、HDL-C有一定影响，还有待进一步观察。