阿司匹林抵抗与脑梗死严重程度及脑梗死面积大小的关系分析

徐从英 沈宇斐 王琰萍 张晓玲 翟丽萍 官俏兵

阿司匹林作为抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗，但有少数患者在服用过程中可发生脑缺血事件及其它血管事件，这种现象被学者称为阿司匹林抵抗（AR）或阿司匹林无效。国内对脑梗死二级预防中AR的研究主要集中在影响AR的因素以及AR与血管事件的关系等方面，关于AR与脑梗死严重程度及梗死面积的关系鲜有研究。本研究探讨发生AR的危险因素以及AR与脑梗死严重程度、梗死面积大小的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2014年1月至2016年12月在嘉兴市第二医院神经内科入院治疗且诊断明确的急性脑梗死患者 150 例，男 79 例，女 71 例，年龄 61～81（64.0±10.0）岁。纳入标准：（1）本次脑梗死前至少每天服用阿司匹林（拜耳公司，国药准字 J20130078）100mg1 周；（2）首次发生的脑梗死；（3）本次发病后当天头颅CT检查无出血或低密度影像，发病时间≤3d；（4）PLT 100～450×109/L，Hb≥90 g/L。排除标准：（1）短暂性脑缺血发作；（2）既往有脑梗死病史；（3）有服用阿司匹林禁忌证（阿司匹林过敏、哮喘、痛风、血友病或血小板减少症、溃疡病活动期；（4）既往使用其他抗血小板聚集药物或抗凝药物；（5）近期有活动性出血史（胃肠道、泌尿道等），或伴恶性肿瘤、血液病、胶原病及严重心、肝、肺、肾疾病；（6）后循环梗死；（7）心源性栓塞者。本研究经医院伦理委员会批准，充分告知患者或家属并征得同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者入院后的临床和影像学检查资料，包括年龄、性别、有无冠心病、糖尿病、高脂血症、高血压病、吸烟（≥10支／d，持续 6个月以上）、饮酒（酒精摄入量＞210g／周，持续6个月以上）情况。入院次日血常规、血凝指标及生化指标。入院后1周内颈动脉及椎动脉血管彩超检查结果。颅内外动脉是否狭窄依照北京协和医院经颅多普勒研究室制定的标准[1]判定，只要颅内至少1条动脉符合狭窄标准（大脑中动脉狭窄：50%～69%的狭窄，Vs 140～180cm/s,频窗填充低调杂音；70%～95%的狭窄，Vs 180~300cm/s,低调高强度杂音；＞95%的狭窄，Vs＞300cm/s,或上界不清，高强度杂音。椎基底动脉狭窄：Vs＞100cm/s，频谱紊乱）即定义为该患者存在颅内动脉狭窄；颅外动脉狭窄标准为一侧或双侧颈总动脉或颈内动脉狭窄＞50%即定义为存在颅外动脉狭窄。

1.2.2 AR的判定标准 入院后12h内检测血小板抑制率。在服用阿司匹林情况下，1μmol/L花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥50%，即抑制率＜50%，判定为AR[2]；反之，则认为是阿司匹林敏感（AS）。

1.2.3 脑梗死严重程度评定 脑梗死的严重程度根据美国国立卫生研究院脑梗死量表（NIHSS）评分来定义，NIHSS评分≥16分定义为重度脑梗死，＜16分的定义为轻度脑梗死[3]。

1.2.4 脑梗死面积的判定 入院后48h内行MRI检查。采用Philips Achieva Tx 1.5T，扫描基线与前后联合平行。扫描序列为：T1WI、T2WI、TSE-FLAIR、DWI。弥散加权成像的AlBerta脑梗死早期 CT评分（AlBerta stroke program early CT score on diffusion weighted imaging，DWI-ASPECTS）是基于弥散图像上大脑中动脉供血区2个层面上的10个区域：（1）核团层面（即丘脑和纹状体平面）：划分为前部皮质（M1）、岛叶外侧的皮质（M2）、岛叶外侧的后部皮质（M3）、岛叶、豆状核、尾状核和内囊后肢7个区域。（2）核团以上层面（在核团水平上方2 cm）：占3个区，分别记为 M4、M5和 M6，为 M1、M2和M3相对应的上部。总分10分，每累及1个区域减去1分。由2位高年资放射科医师在计算机DWI图像上独立进行APSECTS评分。对于不一致的结果，由2位医师讨论后决定。DWI-ASPECTS评分≤7分定义为大面积梗死，＞7分的定义为小面积梗死。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析AR的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 150例脑梗死患者中AR患者 39例（26.0%），AS者111例（74.0%），两组患者一般资料的比较见表1。

由表1可见，AR组糖尿病患者比例高于AS组，LDL-C水平高于AS组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.2 影响AR的多因素logistic回归分析 见表2。

由表2可见，AR作为因变量，性别、年龄、高血压、糖尿病、TC、TG、LDL-C、HDL-C 等作为自变量做多元logistic逐步回归分析，结果显示：糖尿病、高LDL-C均为AR的影响因素。

2.3 AR与脑梗死严重程度及脑梗死面积的关系 AR组 NIHSS评分（11.54±4.48）分，高于 AS组的（10.07±4.25）分,差异有统计学意义（t=2.03，P＜0.05）。AR 组DWI-ASPECTS评分（7.86±1.31）分，低于 AS组的（8.45±1.55）分，差异有统计学意义（t=2.34，P＜0.05）。

3 讨论

阿司匹林通过使血小板环氧化酶（cyclooxygen-ase，COX）乙酰化抑制血栓素A2（TXA2）的产生而达到其抗血小板聚集的作用，从而减少血栓的形成或缩减栓子的大小和降低栓塞的程度，最终达到减少缺血性脑梗死面积的目的。阿司匹林不但用于缺血性脑血管病的一级和二级预防[4-5]，也用于动脉粥样硬化性心血管病的一级和二级预防。文献报道阿司匹林可使缺血性脑梗死事件减少1/3，使严重血管事件的联合终点发生率降低26%[6]。尽管如此，临床上仍存在AR，据文献报道人群中AR的发生率可高达6.2%～70%[7-8]。本组资料中AR的发生率为26%，与文献报道相符，同时本研究还发现糖尿病、高LDL-C血症为AR的独立危险因素。糖尿病患者由于高糖导致的血小板膜蛋白的糖基化能竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化，从而削弱了阿司匹林抑制血小板聚集的作用。Sztriha等[9]研究认为高血脂患者血小板处于过度活化状态，活化后的血小板黏附于内皮细胞，并与中性粒细胞和单核细胞连接，激活中性粒细胞，释放血管活性物质，启动血栓形成过程，同时血小板活化后加速炎症反应等，所有这些因素使得阿司匹林不易奏效。AR的原因可能为几方面：（1）在人体内，有COX-1和COX-2两种异构体，Weng等[10]通过荟萃分析指出 COX-1、COX-2、ITGA2B、ITG A2 基因的多态性与AR相关，这种多态性可导致COX-1蛋白结构或者构象改变，从而产生AR；（2）与血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa及其他受体基因多态性有关：血小板膜糖蛋白Ⅰa基因多态性可通过改变血小板膜胶原受体表达或活性，增加该受体的密度可使血小板对胶原的黏附功能增加，导致阿司匹林疗效降低；（3）药物间的相互作用：非甾体类抗炎药（NSAID）与阿司匹林联用可竞争性抑制阿司匹林抑制血小板聚集的能力，因此削弱阿司匹林对心脑血管的保护作用；（4）氧化应激：氧化应激可能通过不被阿司匹林阻断的途径导致TXA2合成，花生四烯酸通过非酶催化的脂质氧化途径，产生一系列PGF2样复合物，促进血管收缩和血小板聚集；（5）其他原因包括儿茶酚胺水平增加[11]，以及高脂血症患者对阿司匹林反应性差等，机制不详。

表1 两组患者一般资料比较

表2 影响AR的多因素logistic回归分析

血小板在血栓形成过程中起着重要作用，抗血小板聚集治疗能够减少血小板聚集，减少微血栓形成和减少血管收缩，从而减少组织的损伤，提高局部血流，继而减少血栓形成的面积和血栓形成的频率；而AR患者可能得不到同样的治疗效果，由于没有充分的抗血小板聚集，容易形成大的血栓，阻塞大的血管，从而形成大面积脑梗死[12]。阿司匹林减少脑梗死患者严重程度主要原因有：（1）阿司匹林可清除谷氨酸盐代谢的兴奋性毒性[13]，另外，阿司匹林的代谢产物水杨酸盐还可清除氧自由基[14]。而AR患者，这些抗炎作用和神经保护作用可能失效；（2）大面积的梗死可能触发血栓前期的炎症反应，从而导致更加严重的AR产生。AR到底是严重脑梗死的原因还是结果，目前仍不明确。

AR和脑梗死严重程度的关系在不同研究有不同的结论，Schwammenthal等[12]发现，脑梗死严重程度与入院时NIHSS评分高度相关；Mi等[15]通过回归分析研究发现，在大面积的梗死患者中，AR和缺血性脑梗死的严重程度相关性强。而Englyst等[16]却发现AR与mRS评分相关而不是与疾病严重程度（NIHSS评分）相关，其结果可能是因为其纳入对象中只有一部分患者曾经口服过阿司匹林，另外与其在入院后72h之内而不是入院当时就判断疾病严重程度有关。Zheng等[17]研究发现，AR与通过ASPECTS评分评估的梗死面积的大小密切相关，同AS患者相比较，AR患者ASPECTS评分更低，AR患者较AS患者更容易形成严重的脑梗死。本研究也发现AR组患者较AS组患者容易形成严重的脑梗死，也更容易形成大面积的脑梗死。

ASPECTS是评估大脑中动脉区早期缺血性变化的半定量评分系统，同功能磁共振评估脑动脉供血区缺血性变化相比较，ASPECTS评分简洁方便，省时省力，基层医院也能应用。与CT比较，DWI在检测早期脑缺血性改变方面具有更高的敏感度和观察者间的一致性。有研究报道DWI-ASPECTS分值与DWI上病灶面积具有较好的一致性[18]，尽管DWI-ASPECTS不能完全替代梗死面积的测量，但却能提供一些半定量估计。本研究的新意在于采用DWI-ASPECTS来评估患者患病情况及其预后。本研究不足之处在于选择的患者病例数偏少，病灶均分布在大脑中动脉区，后循环梗死的患者未纳入研究，存在一定的选择性偏倚，今后可能可以通过增加样本量和改进评估方法来减少误差。

综上所述，本研究发现，AR患者较AS患者更容易形成严重的大面积的脑梗死，因此，新发脑梗死在制定抗血小板治疗方案之前应检测是否存在AR，从而更好地指导临床治疗。