氧化剂作用下8-氨基喹啉酰胺类化合物的C-5位氯化

李丹丹，蒋永帅，浮光宾

(许昌学院 化学化工学院，河南 许昌461000)

喹啉是一种非常重要的杂环结构化合物，在许多天然产品、药品、农用化学品和功能性材料中都有发现[1,2].喹啉作为过渡金属催化的合成中间体和配体，研究非常广泛[3,4].因此，简便、有效地制备取代喹啉已经引起广泛关注.通过C-H官能团化直接取代喹啉是一种很有效的方法，与相应C-2[5.6]，C-3[7,8]，C-4[9,10]和C-8[11,12]的C-H活化方法相比，对喹啉C-5位置的替代仍是一个挑战.有金属催化合成氯化8-氨基喹啉酰胺，可以利用CuCl2作为氯的来源，分别使用 Cu(OAc)2[13]和PhI(OAc)2[14]催化剂来制备；或以NaCl作为氯的来源，使用Oxone[15]或K2S2O8[16]氧化来制备，但是后两种方法反应温度高、时间长、利用率低，会影响工业生产效率.然而，无金属催化8-氨基喹啉衍生物C-5位的氯化反应却少有报道.

因此，本文采用Oxone作为氧化剂，氯乙酰为氯的来源，实现了构建C-Cl键的新方法.该方法无金属催化剂，具有操作简单、条件温和、底物适用性广等优点.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SHB-III型循环水式多用真空泵，2XZ型旋片式真空泵，RE52-99型郑州长城科工贸有限公司；旋转蒸发器，上海亚荣生化仪器厂；101-0型电热鼓风干燥箱，上海恒一；C-MAG HS7型磁力搅拌器，德国IKA；AUY220型分析电子天平，日本岛津.

8-氨基喹啉，氯乙酰氯，三氯乙酰氯，丙酰氯，异丁酰氯，环丙甲酰氯，环己甲酰氯，苯乙酰氯，N,N-二甲基甲酰氯，Oxone；1,2-二氯乙烷，乙腈，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺，1,4-二氧六环，乙酰氯苯甲酰氯，AR，国药集团化学试剂有限公司；98%特戊酰氯，97%二甲氨基甲酰氯，上海阿拉丁有限责任公司；二氯甲烷，无水硫酸钠，石油醚，乙酸乙酯，AR，天津市科密欧化学试剂有限公司.

1.2 8-氨基喹啉酰胺原料的制备

在100 mL圆底烧瓶中加入1.44 g 8-氨基喹啉(10 mmol)和50 mL CH2Cl2，冰水浴冷却至0 ℃，加入三乙胺1.6 mL(12 mmol)，缓慢滴加酰氯(11 mmol)后，反应缓慢回至室温，通过薄层色板(TLC)跟踪反应进程，待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液20 mL.用二氯甲烷萃取后合并有机相.用饱和食盐水洗三次后，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析，得到8-氨基喹啉酰胺类的化合物.

1.3 8-氨基喹啉特戊酰胺C-5位氯化反应条件筛选步骤

8-氨基喹啉特戊酰胺C-5位卤化反应方程式如图1所示.首先将8-氨基喹啉乙酰胺 1a(56.0 mg，0.3 mmol)，氯试剂(0.315 mmol)，氧化剂(0.3 mmol)，和3 mL溶剂加入到 25 mL反应试管中，然后将试管置于40 ℃油浴中反应，通过TLC观察反应情况并在合适的时间停止.待反应完全结束后，在反应液中加少量硅胶，旋干，色谱柱分离纯化，最后得到C-5位氯化的产物2a.

1.4 8-氨基喹啉酰胺类底物C-5位氯化反应的一般步骤

8-氨基喹啉酰胺类底物C-5位氯化反应方程式如图2.首先将8-氨基喹啉酰胺1 (0.3 mmol)，氯乙酰 (22.5 μL， 0.315 mmol)，Oxone (184.2 mg，0.3 mmol)，以及 3 mL乙腈加入到25 mL反应试管中，然后将试管置于40 ℃油浴中反应，通过TLC观察反应情况并在合适的时间停止.待反应完全结束后，在反应液中加少量硅胶，旋干，色谱柱分离纯化，最后得到C-5位氯化的产物2.

图1 8-氨基喹啉乙酰胺C-5位氯化反应方程式

图2 8-氨基喹啉酰胺类底物C-5位氯化反应方程式

2 结果与讨论

2.1 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反应条件筛选

我们以8-氨基喹啉乙酰胺1a为底物，选择不同的氧化剂、氯化试剂等，优化反应条件.

2.1.1 氧化剂对反应的影响

氧化剂对反应的影响结果如表1所示：当使用K2S2O8为氧化剂时，以CH3COCl为氯化试剂，在40 ℃乙腈溶液中反应 3 h后，通过柱层析分离可以得到29%的产物2a；若使用(NH4)2S2O8代替K2S2O8，产率可以提高到48%；当使用Oxone作为氧化剂时，2a的产率可以提高到80%；如果氧化剂换为Ag2O和BQ时，则得不到任何产物.

2.1.2 氯化试剂对反应的影响

氯化试剂对反应的影响如表2所示，固定氧化剂为Oxone，溶剂为乙腈，以CH3COCl为氯化试剂时，反应3 h可以得到80%的产率；当氯化试剂为(CH3)3CCOCl时，产率降低到72%；当氯化试剂改为NaCl或CuCl2时产率下降得更低，分别为53%，59%；如果无氯化试剂，该反应不能进行.

表1 氧化剂对反应的影响

表2 氯化试剂对反应的影响

2.1.3 溶剂对反应的影响

溶剂对反应的影响如表3所示：只有使用乙腈(CH3CN)为溶剂时，可以得到80%的产率.当反应溶剂为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)，反应产率大大下降；而当使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以及1,4-二氧六环(1,4-dioxane)为溶剂时，几乎没有任何产物生成.

2.1.4 温度对反应的影响

同时我们发现：温度对反应效果也有明显影响，如表4所示.当反应温度从40 ℃降为25 ℃时，最终产物的收率仅为12%.

表3 溶剂对反应的影响

表4 温度对反应的影响

2.1.5 氧化剂用量对反应的影响

氧化剂用量对反应的影响见表5.如果降低氧化剂用量为 0.15 mmol，反应产率会降低到67%.同时，如果反应中不加氧化剂Oxone，该反应也不能进行.

表5 氧化剂用量对反应的影响

经过上面一系列条件的筛选， 可以得出8-氨基喹啉乙酰胺C-5位氯化的最佳条件为： 0.315 mmol氯乙酰为氯化试剂，0.3 mmol Oxone为氧化剂，3 mL乙腈为溶剂，在40 ℃下反应 3 h.

2.2 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反应底物拓展

在最优反应条件下，我们考察了反应底物的范围(见图 3).无论是乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺或者是2,2-二甲基丁酰胺取代的8-氨基喹啉，都可以得到中等及偏上的产率(2b-2e).当取代基为氯乙酰取代的8-氨基喹啉时，可以得到97%的收率(2f)；如果使用更吸电子的三氯乙酰为取代基时，仍然得到99%的产率(2g).然而，取代基为N,N-二甲基甲酰时，仅仅得到25%的产物2h；如果将取代基换做环状的酰胺，反应也可以顺利进行得到对应的产物(2i-2j)；当取代基为苯乙酰胺时，反应可以得到 84%的产率(2k).另外我们发现，苯甲酰胺作为取代基也可以参与该反应的进行，得到相对较高的产率(2l).

图3 8-氨基喹啉乙酰胺C-5位氯化的底物适用性

2.3 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反应机理

结合反应过程和文献，我们提出了可能的反应机理，如图4所示.首先，8-氨基喹啉酰胺1在氧化剂Oxone作用下生成中间体A，接着中间体与酰氯释放的氯自由基反应生成中间体B；最后，中间体B在氧化剂作用下脱除氢质子得到最终产物2.

图4 8-氨基喹啉酰胺C-5位氯化反应机理

3 结论

在Oxone氧化剂的作用下，8-氨基喹啉酰胺作为导向基团，通过C-H键活化构建C-Cl键的反应.8-氨基喹啉酰胺类化合物在 100 mol% Oxone和 105 mol%氯化乙酰的共同作用下，选择性地实现了8-氨基喹啉酰胺类化合物C-5位的氯化反应.该反应中氯的来源廉价易得，具有操作简单、条件温和、底物适用性广等优点.