高剂量厄贝沙坦治疗高龄高血压病伴2型糖尿病合并微量白蛋白尿的临床观察

610072四川省医学科学院·四川省人民医院老年医学科(成都)

微量白蛋白尿(MAU)是糖尿病肾病、高血压肾病等影响肾脏的早期征象，也是早期血管受损的标志，且与心血管病的死亡呈正相关[1]。及时干预并降低尿微量蛋白含量有助于改善高血压合并糖尿病患者的预后[2]。本研究探讨起始高剂量厄贝沙坦治疗对高龄高血压病伴2型糖尿病患者血压合并微量白蛋白尿的安全性和疗效分析。

资料与方法

2016年1-12月收治高血压伴2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者180例，随机分为治疗组和对照组，每组各90例。其中治疗组男50例，女40例；年龄80～98岁，平均(84.32±3.97)岁。对照组男56例，女34例；年龄80～97岁，平均(83.45±4.57)岁。两组患者性别、年龄、病程、血压、血糖、尿微量蛋白等情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：①年龄≥80岁；②符合《中国高血压基层管理指南》(2014年修订版)的高血压病定义与分类标准[3]；且血压＞160/90 mmHg；③符合《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》的诊断标准[4]；④入院时取清晨清洁中段尿检查，采用酶联免疫吸附法测定尿白蛋白/肌酐(ACR)且数值在30 μg/mg＜尿白蛋白/肌酐＜300 μg/mg者。

排除标准：①继发性高血压；②急性心脑血管事件发作3个月内；③排除肝、肾功能不全(ALT升高2倍，或肌酐＞3 mg/dL)、双侧肾动脉狭窄、恶性肿瘤等。

方法：⑴随机方法：采用随机数字表法进行随机分组，奇数代表治疗组，偶数代表对照组。⑵治疗干预：①血压管理：治疗组给予厄贝沙坦300 mg，1次/d，对照组给予氨氯地平5 mg，1次/d。2周后观察血压情况，若血压不达标，治疗组首先加用吲哒帕胺1.5 mg，1次/d；对照组首先将氨氯地平加量10 mg，1次/d。两周后若仍不达标，治疗组可加用其他降压药物使血压下降至≤130/80 mmHg，对照组加用非ACEI/ARB类降压药以使血压达标。分别记录入组时、入组2周时、入组4周时、入组2个月时、入组3个月时的血压，时间点分别记录为T0、T1、T2、T3、T4。②血糖管理：两组病例同时给予口服降糖药物或胰岛素治疗，血糖控制在空腹8～10 mmol/L，餐后2 h血糖10～15 mmol/L。③尿标本测定：分别于入院时及治疗3个月后收集所有病例清晨空腹清洁中段尿送我院检验科查尿白蛋白/肌酐。

统计学分析：采用SPSS 21.0分析，计量资料采用(±s)表示，采用t检验；计数资料采用%表示，采用2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

两组基线比较：纳入患者180例，治疗组及对照组各90例。治疗组平均年龄(84.32±3.97)岁，对照组平均年龄(83.45±4.57)岁。入组时两组血压、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白及尿白蛋白/肌酐水平差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

两组治疗前后血压及尿微量白蛋白的比较：①血压水平的比较：治疗2周后两组患者血压水平均有明显下降，治疗4周时两组血压均达到试验设定的靶目标，两组血压水平差异无统计学意义(P＞0.05)。随访治疗2个月、3个月时的血压均控制在靶目标，且两组差异无统计学意义(P＞0.05)。②尿白蛋白/肌酐水平的比较：治疗3个月后治疗组尿白蛋白/肌酐水平较治疗前有明显下降，两者差异有统计学意义(P＜0.05)；而对照组尿白蛋白/肌酐水平差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后治疗组与对照组尿白蛋白/肌酐水平差异有统计学意义(P＜0.05)。③不良反应：两组患者均无高钾血症、肾功能恶化等不良反应发生。两组患者治疗前后血压、尿微量白蛋白水平比较，见表2。

表1 两组基线水平比较(±s)

表1 两组基线水平比较(±s)

组别 男 女 年龄(岁) 血压(mmHg) ACR(μg/mg) 空腹血糖(mmol/L) 餐后2 h血糖(mmol/L) 糖化血红蛋白(%)治疗组 50 40 84.32±3.97 165.1±8.6 102.3±7.6 8.6±2.3 12.1±3.4 7.5±1.2对照组 56 34 83.45±4.57 167.3±7.4 110.4±8.4 8.3±3.1 13.4±4.2 7.8±1.9 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 两组患者治疗前后血压、尿微量白蛋白水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后血压、尿微量白蛋白水平比较(±s)

组别 T0血压 T1血压 T2血压 T3血压 T4血压 治疗前ACR 治疗后ACR(mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (μg/mg) (μg/mg)治疗组 165.1±8.6 140.1±6.3 130.3±7.4 131.2±4.5 132.6±3.4 102.3±7.6 50.5±6.3对照组 167.3±7.4 139.4±6.5 132.4±5.7 133.2±3.1 131.3±4.2 110.4±8.4 90.3±4.7 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

讨 论

微量白蛋白尿(MAU)是指尿中白蛋白超过正常参考值上限，而临床尿常规中又未检出蛋白尿的中间阶段，是肾损害的早期征象，伴有微量白蛋白尿的患者早期心血管病变的发生率和病死率明显增高[5]。

高血压、糖尿病、高血脂等均可导致微量蛋白尿，同时罹患高血压及糖尿病的高龄老人有更高的肾脏损害风险。MAP研究发现[6]，中国人群中合并高血压、糖尿病的患者MAU检出率42.9%。临床常采用尿微量白蛋白/肌酐(ACR)水平进行诊断。

早期筛查尿微量白蛋白/肌酐，发现早期肾损害并积极干预才能降低此类患者进展为临床肾病、终末期肾病的可能，降低其心血管疾病的死亡风险[7，8]。

厄贝沙坦系血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药，能改善肾小球基底膜通透性，增加肾小管重吸收，降低肾小球内压，减少尿微量白蛋白含量，延缓肾脏病变过程，阻止肾功进一步恶化。本研究中高龄老人起始应用大剂量厄贝沙坦能有效降低血压，降低尿微量白蛋白含量，且无不良事件的发生。3个月内未观察到明显不良反应，治疗4周血压达标，治疗3个月尿蛋白降幅50%左右，证明厄贝沙坦高剂量在高龄老人高血压合并糖尿病伴微量白蛋白尿治疗中安全、有效。本研究证实了高剂量厄贝沙坦的安全性和有效性。

本研究高倍剂量厄贝沙坦能降低尿蛋白50%左右，但平均值仍＞30 μg/mg，在(50.5±6.3)μg/mg左右。探索进一步降低尿蛋白的治疗方法和药物也是未来研究方向。国外有研究建议在ACEI标准治疗基础上加用小剂量螺内酯[9]，对微量白蛋白或大量白蛋白尿，均能进一步减少尿蛋白，且不增加高钾血症的发生。在高龄高血压合并糖尿病伴随微量白蛋白尿的患者中能否采取该治疗方案，两组心血管事件发生率和死亡风险是否有差异，有待后续研究证实。