丹栀逍遥散加减治疗肝郁血热型多囊卵巢综合征疗效及对患者内分泌代谢和排卵的影响

毛旭东，王迎军

(1.解放军第一五二中心医院，河南 平顶山 467000； 2.叶县第二人民医院，河南 平顶山 467200)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是临床妇科较为常见的、临床表现呈多态性的生殖功能障碍性疾病，表现为痤疮、多毛、不孕、经期紊乱、双侧卵巢体积增大等症状[1]。目前认为，PCOS的致病因素错综复杂，包括胰岛素抵抗、环境、饮食结构、遗传等[2]。西医针对PCOS的治疗主要通过手术、改善胰岛素抵抗、降低血雄激素与促黄体生成素、促进排卵等对症治疗手段改善PCOS患者内分泌紊乱环境[3-4]，虽临床收效满意，但由于PCOS迁延难愈，长期应用预后效果较差，同时部分患者可能出现药物抵抗现象，因此导致临床对于PCOS的治疗仍未取得重大突破[5-7]。流行病学资料显示[8]，PCOS在我国不孕妇女中约占30%～40%，而在排卵性不孕症中占比高达75%，加上该病极易造成2型糖尿病、高血压、子宫内膜癌等并发症，因此严重影响妇科患者的生活质量与生命健康。PCOS归属中医学“不孕症”“闭经”“月经后期”“癥瘕”等范畴。近年来大量研究表明[9-10],中药复方可以从整体水平调整患者性腺轴的功能失调状态，使患者内分泌环境得到显著改善，恢复其排卵，增加受孕机会。丹栀逍遥散始载于《内科摘要》，清热养血、疏肝健脾效佳[11]。目前已有多项研究表明[12-13],该方在临床加减应用可以显著改善肝郁血热型PCOS患者的内分泌功能，提高临床疗效，本研究根据中医辨证理论，采用丹栀逍遥散加减治疗肝郁血热型多囊卵巢综合征，探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年4月—2017年6月期间我院收治的161例PCOS患者为研究对象，遵循成组序贯设计法分为治疗组(81例)与对照组(80例)。其中治疗组年龄(27.63±4.24)岁，病程(5.56±2.15)年；对照组年龄(27.92±4.38)岁，病程(5.64±2.07)年。两组患者基线资料方面比较,无统计学差异,具有可比性(P>0.05)，本研究中无病例脱落现象发生。

1.2 西医诊断标准

参考ESHRE/ASRM协会在2003年荷兰鹿特丹指定的《多囊卵巢综合征诊断标准》[14]制定。1)无排卵或稀发排卵现象；2)高雄激素血症：临床表现为多毛、痤疮、肥胖等，并有实验室指标支持；3)超声检查：卵巢有多囊性改变。

1.3 中医诊断标准

参考《中医病证诊断疗效标准》[15]《中医妇科学》[16]有关标准制定。中医辨证为肝郁血热证型：1)主症为月经先后不定，痤疮，经行不畅或夹血块，婚后不孕，多毛，心烦易怒，情志不畅；2)次症为口渴咽干，腹部肥胖等；3)舌脉：舌红，边可见瘀点，苔薄黄，脉弦数。主证+舌脉或主证中1项+次证及舌脉可确诊。

1.4 纳入标准

符合西医诊断者；符合中医肝郁血热证型；年龄18～40岁；经我院伦理委员会审核通过，患者或家属同意按照本次研究要求执行，并签订知情同意书。

1.5 排除标准

依从性差者；合并柯兴综合征、先天性肾上腺皮质增生、糖尿病等其他内分泌疾病；研究前3个月内服用过激素类；体质过敏者；资料不全等对疗效评价有影响者。

1.6 治疗方法

参照中华医学会妇产科学分会内分泌学组制定的《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》[17]和中华医学会妇产科分会内分泌学组《多囊卵巢综合征诊治标准专家共识》[18]。

对照组予以常规治疗，口服炔雌醇环丙孕酮(Schering GmbH & Co. Produktions KG，国药准字H20140240)，1片/d。治疗组在对照组基础上于月经出血第1 d起服用丹栀逍遥散治疗。组方：牡丹皮15 g，栀子15 g，当归 10 g，柴胡10 g，白芍10 g，白术15 g，茯苓15 g，薄荷6 g，甘草片6 g，月经期加川芎9 g、益母草10 g。以上药味加水1 000 mL煎至300 mL，分早饭前、晚饭后2次服用，每日1剂。若出现妊娠情况则停药治疗，总疗程共持续3个月经周期，两组均无病例脱落现象发生。

1.7 观察指标

于治疗前后分别采集PCOS患者晨起空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，用移液枪吸取上层血清作为研究样本，-80℃环境下保存备用。采用电化学发光免疫法及配套试剂盒测定LH、FSH与E2的含量，试剂盒由南京建成生物试剂公司提供(批号20160312)。治疗前后进行盆腔B超,分别监测内膜螺旋动脉血流参数，包括PI、RI以及子宫内膜厚度，同时观察患者排卵与妊娠情况，完整记录患者排卵率、妊娠率以及成熟卵细胞与促排卵天数[19]。

1.8 临床疗效判定标准

显效：月经周期正常，血清激素恢复正常范围，可见正常排卵现象且时间短，痤疮、多毛等临床症状明显改善。有效：月经周期基本正常，血清激素接近正常，偶有优势卵泡进行排卵，痤疮、多毛等临床症状有所减轻。无效：以上各体征及临床症状无改善，无优势卵泡。总有效率为显效率与有效率之和。

1.9 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后，两组总有效率分别为治疗组93.83%(76/81)、对照组81.25%(65/80)，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。结果见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，2)P<0.05。

2.2 两组患者排卵和妊娠情况比较

治疗后，治疗组患者排卵率、妊娠率以及成熟卵细胞均显著高于对照组，促排卵天数明显少于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 两组患者排卵和妊娠情况比较

注：与对照组比较，2)P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后内分泌功能比较

两组患者在治疗前LH、FSH与E2水平无显著性差异(P>0.05)，经过治疗后两组患者均较治疗前LH、FSH水平明显降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.05)；经过治疗后两组患者均较治疗前E2水平明显升高，且治疗组患者显著高于对照组(P<0.05)。结果见表3。

表3 两组患者治疗前后内分泌功能比较

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后相比，2)P<0.05。

2.4 两组患者治疗前后子宫内膜容受性比较

治疗后，两组患者PI，RI均明显下降，子宫内膜厚度均显著增加(P<0.05)，与对照组比较，治疗组PI与RI明显降低，子宫内膜厚度显著增加，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

表4 治疗前后两组子宫内膜容受性比较

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后相比，2)P<0.05。

2.5 两组患者安全性评价

本次研究过程中，治疗组有皮疹、潮热者5例，对照组4例，尚有1例患者出现恶心症状，但两组患者不良反应程度均属轻度，治疗结束后均明显缓解，两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

PCOS是一种与内分泌生殖功能密切相关的症候群，近年来，PCOS临床症候群范围逐渐扩大，发病率也逐年递增。PCOS临床发病机制较为复杂，目前认为，其发病机制主要有[20]：1)患者促性腺激素分泌异常，失去对神经元的抑制作用，从而导致LH分泌增加；2)患者类固醇激素所需酶系功能的紊乱导致雄激素异常增多，从而导致高雄激素血症；3)患者体内E2水平异常，整体反馈调节受到影响；4)胰岛素抵抗与高胰岛素血症的影响等。目前西医治疗手段主要以对症治疗为主，由于PCOS病情迁延难愈，因此，通过西医治标，中医治本的理念将两者有机结合，互补互用，已成为临床治疗PCOS的发展方向。

中医学将PCOS归属“不孕症”“闭经”“月经后期”“癥瘕”等范畴，冯丽萍等[21]对PCOS中医辨证分型进行了为期5年的回顾性Meta分析，结果表明PCOS患者中出现肾虚证候的频次较高，然而亦有不少学者提出肝郁血热型PCOS在临床中并不少见。卵子在中医理论中称为“阴精”，肾藏精，因此肾阴是卵子产生的基础，又肝为血脏，中医谓之“精血同源”，若肝气失于疏泄，可致肾藏精疏泄不足，阻碍冲任相资，排卵受阻，发为本病，治则从疏肝清热凉血入手。丹栀逍遥散始载于《内科摘要》，方中牡丹皮清热凉血、活血化瘀、退虚热;栀子泻火除烦，清热利湿，凉血解毒;当归味甘而重，能补血行血;柴胡具有和解表里、升阳之功效;白芍性凉，具有补血养血、平抑肝阳、柔肝止痛功效;白术健脾益气、燥湿利尿;茯苓利水、渗湿、健脾;薄荷能疏风散热;甘草既清热解毒，又在方中调和诸药，作佐使药用;诸药合用，共奏疏肝清热凉血之效。本研究表明，临床采用丹栀逍遥散加减治疗肝郁血热型PCOS后，患者排卵率、妊娠率以及成熟卵细胞均显著高于对照组，促排卵天数明显少于对照组，治疗组临床总有效率高达93.83%(76/81)，相对于对照组(81.25%,65/80)临床疗效明显提高。

FSH、LH均由垂体前叶的嗜碱性细胞分泌，在自然周期排卵过程中，FSH和LH峰主要诱导卵泡从发育到成熟的过程。国外研究表明[22]，FSH峰通过促进黄体化颗粒细胞LH受体的形成，改善卵母细胞发育能力，同时FSH体外研究证实能激活体外培养颗粒细胞中纤溶酶原激活物的活性，蛋白水解活性增强，促使卵母细胞与卵泡壁脱离，并促进卵泡壁破裂。当FSH、LH异常增高如发生PCOS病理变化时，可造成卵泡数量异常增多，排卵受到抑制等病理状态。高雄激素血症是导致PCOS患者无排卵的主要病理机制之一，可通过下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈调节造成E2相对不足[23]，因此，临床常将FSH，E2，LH等激素作为评价PCOS患者内分泌功能的变化与转归的方向。从我们的研究中可以发现，通过治疗后，两组PCOS患者血清LH、FSH水平明显下降，E2水平明显提高，治疗组效果明显优于对照组，证实了联合丹栀逍遥散加减能够显著改善肝郁血热型PCOS患者内分泌紊乱状态。

子宫内膜容受性即内膜接纳胚胎的能力，生殖内分泌学认为[24]，临床上PCOS患者存在子宫内膜容受性低下的情况。月经周期中子宫内膜的厚度随E2的作用呈周期性变化，只有达到一定厚度(8～12 cm)才易于胚胎着床，增加受孕机会。此外，子宫内膜血流灌注、螺旋动脉的重建等因素同样对内膜容受性具有重要的影响，内膜血流丰富，其胚胎着床率及临床妊娠率均较高；当内膜基底动脉及螺旋动脉血流受阻时，内膜腺上皮的生长及发育失养，导致内膜血管发育不良，血供受阻，子宫动脉血流阻力指标PI与RI增高，血流信号缺乏或者无血流，导致子宫内膜容受性不良[25]。从我们的研究中可以发现，通过治疗后两组PCOS患者PI、RI显著下降，子宫内膜厚度增加，证实丹栀逍遥散加减能明显改善肝郁血热型PCOS妇女的子宫内膜容受性，使内膜血供充盈更利于胚胎着床。

综上所述，丹栀逍遥散加减治疗肝郁血热型PCOS患者具有积极的治疗效果，可以显著调节患者内分泌功能，提高排卵率与妊娠率，改善子宫内膜容受性，但其具体作用机制有待于进一步研究。