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雄黄的临床不良反应分析

2018-11-13陈路遥佘蓉马佳燕严燕青王恒斌李全罗年翠周婧马宏跃

中医药信息 2018年6期
关键词:蟾酥牛黄肿痛

陈路遥,佘蓉,马佳燕,严燕青,王恒斌,李全,罗年翠,周婧*,马宏跃

(1.南京中医药大学,江苏省方剂高技术研究重点实验室/江苏省中药资源产业化过程协同创新中心,江苏 南京 210023;2.雷允上药业集团有限公司,江苏 苏州 215009)

雄黄是常用中药,占药典收载成方制剂的6.4%,包括临床常用药物牛黄解毒片、牛黄消炎丸、安宫牛黄丸、六神丸等,使用广泛,历史悠久。雄黄是四硫化四砷(As4S4或As2S2)的俗称,又称作石黄,其性辛温、味苦、有毒,通常为橘黄色粒状固体或橙黄色粉末,质软,性脆。临床上用于痈肿疔疮,蛇虫咬伤,虫积腹痛,惊痫,疟疾。如牛黄解毒片清热解毒,临床用于火热内盛,咽喉肿痛,牙龈肿痛,口舌生疮,目赤肿痛;六神丸清凉解毒,消炎止痛,临床用于烂喉丹痧,咽喉肿痛,喉风喉痈,单双乳蛾,小儿热疖,痈疡疔疮,乳痈发背,无名肿毒。

雄黄毒性源于其中含有硫化砷,因此长期或大量服用可能引起慢性砷中毒。研究发现,雄黄可在2~3个月内导致肾脏毒性或肝毒性[1]。为进一步探究其不良反应发生特点,本文对含雄黄制剂的相关文献进行统计分析,为临床安全合理使用提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献收集方法

以“牛黄解毒丸”“牛黄解毒片”“六神丸”“安宫牛黄丸”“含雄黄制剂”“不良反应”为检索词,检索中国期刊网全文数据库、万方数据库、维普中文期刊全文数据库(1990年—2018年),PubMed,并通过文献追溯的方法查阅相关原始文献并进行分析。

1.2 纳入标准

包括个案报道分析、病例系列研究、联合用药、综述分析。

1.3 排除标准

1.4 统计方法

将含雄黄制剂所致不良反应涉及的患者年龄、性别、原患疾病、用药时间、用药剂量、不良反应发生时间、不良反应临床表现等信息进行统计分析。

2 结果

按1.1项下检索方法除检出文献90篇,阅读标题、摘要和文章后排查后选择文献72篇,共提取病例100例。

2.1 性别与年龄分布

男56例(56.0%)、女42例(42.0%)、不详2例(0.2%)。根据文献标注患者年龄,统计各年龄段病例。年龄最小者4天,最大者82岁,其中31~60岁年龄段病例居首位,共43例(43.0%);其次为16~30岁成年人(32.0%)。

2.2 原患疾病情况

100例含雄黄制剂不良反应病例的原患疾病主要为咽喉肿痛、便秘、牙龈肿痛、扁桃体炎、上呼吸道感染、感冒、发热等。咽喉肿痛病例(34.2%)最多,其次为便秘(11.7%)、牙龈肿痛(10.0%)、上呼吸道感染发热(4.5%)、扁桃体炎感冒(3.6%)、上火咳嗽头痛(2.7%)等。

2.3 药品用法用量

100例病例中,2例为外敷,其余均为口服。除14例用量不详外,其余86例中,超剂量用药共35例(35.0%);其中10岁以下患儿共12例,超剂量用药达9例。结果见表1。

表1 含雄黄制剂用量分布

2.4 不良反应发生时间

100例病例中出现不良反应的时间最短是在用药后3 min,最长是9年。30 min内出现不良反应者12例(12.0%);24 h内出现不良反应49例(49.0%),用药1年后出现不良反应17例(17.0%)。结果见表2。

表2 含雄黄制剂不良反应发生时间

2.5 不良反应累及系统-器官及临床表现

100例病例包涵不良反应涉及了多个系统-器官,主要有皮肤及其附件损害,全身性损害,胃肠消化系统损害,神经和精神系统损害,心血管系统损害,呼吸系统损害,血液系统损害等。其中明确发生砷中毒表现14例,涉及长期使用雄黄比例较高的制剂,累及系统器官主要为皮肤(剥落性皮炎)、血和尿砷超标。结果见表3。

表3 各类含雄黄制剂不良反应的累计系统-器官和临床表现情况

3 讨论

3.1 ADR与性别和年龄

100例病例中,男女比例为1.3∶1,提示ADR与年龄相关性较小。在标注年龄的98例病例中,年龄最小的为4天,未成年人有19例,考虑到未成年人身体尚处于发育阶段,肝肾等代谢功能尚未成熟,对药物的敏感性相对较高,尤其是对含有毒成分制剂更是敏感,故易引起不良反应;年龄最大的为82岁,老年人群身体机能下降,对药物的代谢能力降低,亦容易引起不良反应。

胎儿期动脉导管开放,又无肺气的干扰,经连续三血管切面及弓降部冠状切面的综合扫查,能较快速发现血管环并经弓降部冠状切面进行确认及进一步诊断,同时可观察气管受压的情况及有无其他畸形。对胎儿出生后能否得到及时、有效治疗,提高胎儿存活率有重要的意义。

3.2 ADR与原患疾病情况

100例病例中,原患疾病大多数是由上焦火旺所引起的咽喉肿痛(34.2%)、牙龈肿痛(10.0%)、便秘(11.7%)等。但咽喉肿痛、便秘等会由各种原因引起,其临床应用也不尽相同,此类患者不能一概而论,需要根据辨证分型和具体情况有针对性的使用。

3.3 ADR与药品用法用量

100例病例中,有35例是药超剂量引起的,由于雄黄当中含有砷,当患者过量使用时,患者体内砷含量将超标,造成砷中毒。在本组病例中,共有14例砷中毒事件,均为长期大量使用含雄黄制剂所引起,因此在用药过程中,需对此类制剂予以重视。LiangA等人研究表明对于雄黄的安全使用,建议每天服用雄黄(含可溶性砷<或=1.7 mg/g,根据治疗持续时间的变化,体质量约为60 kg的成年人的每日剂量为10~160 mg[1]。

3.4 ADR与发生时间

ADR在用药时间前30 min内发生不良反应的比例为12.0%,24 h内出现ADR占49.0%。9例过敏性休克都是发生在用药1 h内,12例慢性砷中毒都是发生在长期用药1年以上。所以,在使用含雄黄制剂的时候,要密切关注患者情况,特别是24 h以内患者的症状与反应,避免患者对药物过敏造成严重的后果;而且含雄黄制剂并不适合长期服用,更不能作为保健品使用,避免药物在体内蓄积过多造成慢性中毒。

3.5 ADR与累及系统-器官及临床表现

根据统计,服用含雄黄制剂出现的不良反应主要涉及皮肤及其附件损害,全身性损害,胃肠消化系统损害,神经和精神系统损害,心血管系统损害,呼吸系统损害,血液系统损害等。其中以皮肤及其附件损害和全身性损害发生比例最高,表现为各类药疹,皮疹,荨麻疹等。呼吸系统的损伤和胃肠系统的损伤也占据了较大比例,主要变现为呼吸困难,恶心,呕吐,腹泻等。慢性砷中毒主要见于长期服用药物的患者。过敏性反应多见于单次大剂量服用,不良反应产生的时间也很短,过敏体质的患者对药物的反应会更强烈。同时,儿童和老人对此类药物的敏感度往往较高。

3.6 ADR与雄黄制剂中其他毒性药物的关系

某些雄黄制剂中含有蟾酥,蟾酥容易引起过敏。而且过量使用可以诱导心律失常。蟾酥中毒时,可能心肌电生理,表现为心肌不能有效“休息”;另一方面毒性表现为心肌的“收缩乏力”[2]。蟾酥含有蟾蜍甾烯类物质,具有类似于洋地黄的心脏作用[3],一旦服用过量或外用蟾酥浓度过高或误服过量蟾酥,中毒症状通常表现为喉头水肿、唇舌麻木、四肢麻木、呼吸困难、胸闷、心悸、心律不齐、房室传导阻滞等,严重时出现面色苍白、口唇紫绀、血压下降、休克甚至心脏骤停或呼吸衰竭而死亡。据文献报道[4-8],蟾酥注射液可致过敏反应,主要表现为皮肤皮疹、胸闷、呼吸急促、四肢厥冷等。

此文介绍的六神丸的不良反应,大部分(94.2%)均是与蟾酥的毒性有关。目前尚没有相关足够证据证明雄黄可以引起心率失常和过敏。故含雄黄制剂不良反应,特别是过敏反应可能与制剂中其他药物有密切关系。

3.7 砷中毒的临床表现

砷中毒引起皮肤损伤表现为皮肤干燥、粗糙处可见丘疹、疱疹、脓疱,少数人有剥脱性皮炎,日后皮肤呈黑色或棕黑色的散在色素沉着斑,与药物过敏引起药斑疹呈红色或紫红色不同,而本文中介绍的过敏性皮肤反应大多为药物引起,少数(10.9%)砷中毒病例除皮肤反应外,血或尿砷均有不同程度的升高。对于肝脏损害,慢性砷中毒患者肝脏活检,显示砷中毒可导致肝细胞的变性、坏死、炎性反应、纤维化及肝硬化改变,血清ALT和AST活性升高。

4 小结

4.1 加强临床应用指导

在统计中的很多病例中,出现很多自我治疗的案例,即在没有医师的指导下擅自选择药物导致错误地服用含雄黄制剂,主要分为两种情况:一是过量服用,对于儿童的用药剂量没有合理地选择,以及单次的过量服用,也造成很多突发的过敏反应;二是长期服用,含雄黄制剂的成分中微量的有毒元素不足以致病,但是长期的服用造成毒素的积累,可能会造成不良后果。估算六神丸中雄黄的每日剂量约为10~15 mg,牛黄解毒片的剂量约为384~576 mg,由此可知由牛黄解毒片更易引起不良反应。所以,在临床用药中,医师要指导患者用药,既要对症给药,又要告诉患者过量用药的危害,以此来加强用药安全。

4.2 尽快完善药物说明书

通过统计了各种用药不良反应的病例,含雄黄制剂的用药安全性问题值得重视,药物说明书上也应该及时完善不良反应,给患者提供关于药品的信息。建议在说明书上标注所含的雄黄剂量,每次用药的最大剂量,在用药初期出现不良症状应该迅速停止服用;也应该分对象地进行指导,老人、儿童、成年人用药要有不同的剂量;还应加上严禁长期服用或超量服用的警示。

4.3 加快对药物的研究进程

含雄黄制剂的疗效远大于不良反应,是中成药中不可缺少的一部分。如雄黄量子点对肿瘤生长的小鼠的肿瘤生长是有效的。

为了能够更加安全的使用含雄黄制剂,应该加快对此类矿物药的基础研究,对药物的物质基础、体内代谢过程、作用靶点和合理用药进行深入研究,对制作工艺进行改良,或者探索更加合理精确的用药剂量。

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