安宁汤对老年失眠患者疗效及对血浆5-羟色胺和多巴胺水平的影响

张利平

(郑州市中医院，河南 郑州 450007)

失眠是指患者对睡眠质量和(或)时间不满足且日间社会功能受其影响的一种主观体验。随着生活节奏的加快与工作压力的加剧，患病人数逐年增加，已严重影响人们的生活质量和工作效率[1]。近年来，我国人口老龄化问题逐渐显现，老年人因身体机能逐渐下降，失眠现象更为普遍，从而对老年人生命健康造成了严重威胁[2]。故针对老年失眠患者如何做到安全有效地防治已成为当今医学界研究的热点与难点。现阶段，西医针对此类疾病主要采用睡眠诱导剂或镇静催眠药，该类药物的优势在于作用强且起效快；但存在不良反应较多，易出现戒断反应和依赖性等弊端。长期以来，中医药在治疗失眠方面积累了丰富的临床经验，因其效果佳、依赖性相对较弱及副作用小等优点，正逐渐被广大患者所认可[3]。有研究发现[4]，正常睡眠-觉醒周期与脑内神经递质的活动关系密切。本研究以我院2014年1月—2016年6月收治的94例老年失眠患者为研究对象，探讨老年失眠患者应用安宁汤治疗的临床效果，并通过监测血浆5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺(Dopamine，DA)水平的变化，探究安宁汤治疗失眠的作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年1月—2016年6月收治的94例老年失眠患者，按照随机数表法分为观察组和对照组，每组47例。观察组女20例，男27例；年龄(71.7±4.3)岁；病程(13.2±2.9)个月；每晚睡眠时间(207.4±42.6)min。对照组女23例，男24例；年龄(72.1±4.1)岁；病程(12.9±3.0)个月；每晚睡眠时间(211.6±40.4)min。两组基线资料比较，差异均不显著(P>0.05)，临床可比。且本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 西医诊断标准[5]

1)以失眠为唯一症状，包含入睡困难、多梦、睡眠不深、易早醒且醒后难再次入睡，或醒后有疲乏劳累感和不适感，或白天困倦等；2)日夜专注于失眠，对失眠的后果表现出过分担心；3)上述症状发生频率≥3次/周，且持续时间≥1个月；4)因对睡眠质量与数量的不满已产生明显的苦恼或损坏社会功能；5)排除由精神障碍或原发躯体疾病等因素引起的继发性失眠。

1.3 中医诊断及辨证标准[6]

1)中医诊断标准：①有难以入睡、觉醒频繁、醒后不能再睡或睡而不稳、晨醒过早、日间昏沉欲睡及睡眠时间<5 h等失眠典型症状；②有反复发作史。2)阴虚火旺证：①多梦易醒，心烦不寐；②健忘，五心烦热，头晕耳鸣，心悸汗出，口干咽燥，或有月经不调，遗精，腰膝酸软；③脉细数，舌质红。

1.4 纳入标准

1)均符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)》中关于失眠的西医诊断标准[5]；2)符合《中药新药临床研究指导原则》(第一辑)中有关失眠的中医诊断标准及阴虚火旺证的中医辨证标准[6]；3)年龄60～80岁；4)入组前1个月内无抗焦虑药、抗精神病药及镇静催眠药物等相关药物服用史；5)匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)总分>7分；6)病程≤24个月；7)能接受定期随访，并严格遵医嘱用药，临床资料完整；8)自愿参加本研究，且已签署知情同意书。

1.5 排除标准

1)合并严重肝肾、造血系统或心脑血管功能障碍者；2)过敏体质或对本研究使用药物过敏者；3)伴有严重酒精依赖或焦虑症、抑郁症等其他精神障碍者；4)哺乳或妊娠期妇女。

1.6 方法

对照组：给予西医常规治疗。具体为艾司唑仑(华中药业有限责任公司，国药准字H42021522)1～2 mg,每晚睡前口服，具体用量依据每位患者实际病情合理调整。

观察组:在对照组基础上予以自拟安宁汤治疗。组方：合欢皮30 g，酸枣仁30 g，珍珠母25 g，白术、柏子仁、茯苓各15 g，知母、川芎、当归、麦冬、生地黄各10 g，五味子15 g，夜交藤30 g，淫羊藿20 g，黄连6 g，甘草片5 g。文火煎煮，每日1剂，于早晚分2次温服。随症加减：健忘甚者加菖蒲、远志各6 g；头晕耳鸣甚者加枸杞子15 g，白芍6 g，当归加至15 g；心悸汗出甚者加黄连3 g，煅牡蛎6 g；口干咽燥甚者加淡竹叶、玄参各10 g，生地黄加至15 g。用药期间两组均禁食辛辣油腻之物，嘱保持心情舒畅，疗程为2个月。

1.7 观察指标

记录比较两组临床疗效；治疗前后焦虑自评量表(Self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自评量表(Self-rating depression scale，SDS)及PSQI总评分，多导睡眠图(Polysomnography，PSG)指标，血浆5-HT、DA水平；并评价两组用药安全性。

1.7.1 SAS、SDS及PSQI总评分评定

1)均于治疗前和治疗2个月后对每位患者SAS、SDS及PSQI总评分进行评定；2)SAS、SDS[7]：分别用于评估患者的焦虑和抑郁状态，均包含20项，每项均采取4级评分法，总分均为80分，分界值分别为SAS 50分、SDS 53分，评分越高表示状态越差；3)PSQI[8]：用于评价患者睡眠质量，共有18个计分自评条目，分为7个项目(睡眠质量、睡眠时间、睡眠障碍、日间功能障碍、催眠药物、睡眠效率及入睡时间)，每个项目按0～3分计分，总分21分，评分越高代表睡眠质量越差。

1.7.2 PSG指标测定

1)每位患者均于治疗前和治疗2个月后在下午9:00进行正规PSG监测，仪器选用多导睡眠监测仪(荷兰飞利浦，型号Alice5)；2)监测环境：要求无干扰、室温18～22℃、隔音、遮光等条件的单人屏蔽睡眠室；3)监测内容：脑电图、眼动图、肌电图及心电图等生理信号；4)监测指标：睡眠潜伏期(Sleep latency，SL)、觉醒次数(Arousal times，AT)及总睡眠时间(Total sleep time，TST)。

1.7.3 血浆5-HT、DA水平测定

1)于治疗前和治疗2个月后清晨抽取3ml空腹静脉血，离心分离血浆；2)采用高效液相色谱仪(美国安捷伦，型号Agilent 1290 Infinity)检测；3)试剂盒均购自上海宝曼生物科技有限公司，操作步骤依照配套说明书严格执行。

1.8 临床疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则(第一辑)》中制定的关于失眠治疗效果的评判标准[6]。1)临床痊愈：夜间睡眠时间>6 h或睡眠时间恢复正常，醒后精神充沛，睡眠深沉；2)显效：睡眠时间增加>3 h，睡眠质量明显好转，睡眠深度亦有所增加；3)有效：睡眠时间有增加，但较前增加幅度<3 h，临床症状减轻；4)无效：临床症状经治疗后未有改善或加重。

总有效率(%)=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%

1.9 安全性分析

观察记录两组患者治疗过程中的不良反应及停药反应；监测治疗前后血尿常规、肝肾功能等变化情况。

1.10 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

疗程结束后，观察组总有效率为89.4%(42/47)较对照组的72.3%(34/47)相比，明显更高(P<0.05)，结果见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后SAS、SDS及PSQI总评分比较

与本组治疗前比较，两组治疗后SAS、SDS及PSQI总评分均显著下降(P<0.01)，且观察组治疗后SAS、SDS及PSQI总评分均显著低于对照组同期(P<0.01)，结果见表2。

2.3 两组患者治疗前后PSG指标比较

两组治疗后SL、AT及TST均显著优于治疗前(P<0.01)，与对照组同期对比，观察组治疗后PSG指标改善效果均更为显著(P<0.01)，结果见表3。

表2 两组患者治疗前后SAS、SDS及PSQI总评分比较分)

注：与对照组治疗后比较，*P<0.01。

表3 两组患者治疗前后PSG指标比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.01。

2.4 两组患者治疗前后血浆5-HT、DA水平比较

与本组治疗前相比，两组治疗后血浆5-HT水平均显著升高(P<0.01)，血浆DA水平均显著降低(P<0.01)，且观察组治疗后血浆5-HT、DA水平均显著优于对照组同期(P<0.01)，结果见表4。

表4 两组患者治疗前后血浆5-HT、DA水平比较

2.5 安全性分析

治疗过程中，观察组有2例胃肠道不适；对照组有3例头晕，2例嗜睡，3例口干；其中观察组不良反应率为4.3%(2/47)明显低于对照组17.0%(8/47)(χ2=4.029，P=0.045)，两组均未见严重不良反应事件。疗程结束后停药观察，观察组反跳性失眠发生率为0(0/47)与对照组10.6%(5/47)相比，明显更低(χ2=5.281，P=0.022)。

3 讨论

现代医学研究发现，诱发失眠的病因繁杂，涉及诸多方面，主要包括躯体疾病、不良生活习惯、心理、睡眠环境、药物及精神障碍等因素[9]。目前西医治疗失眠以镇静催眠类药物为主，本研究对照组所用的氯硝西泮属苯二氮卓类药物，其优势是能迅速缩短SL，增加睡眠时间，提高睡眠质量；但其治标不治本，且病情易反复，部分患者治疗效果欠佳，长期服用副作用较大[10]。同时，针对此类药物临床治疗上须严格控制其剂量与疗程。因此，在实际应用中受到一定限制。

失眠属中医“不寐”范畴，老年人因正常机体功能的逐渐衰败，引起阴液气血耗损，出现津亏血少，导致阴虚生内热，上扰心神而致失眠，故此类患者以阴虚火旺者居多。其治疗原则应以滋阴降火、养血安神为主。本研究观察组选用自拟安宁汤治疗,方中酸枣仁具有宁心、安神、养肝及敛汗之功效，珍珠母可定惊明目、平肝潜阳，共为君药；白术能健脾益气、止汗、燥湿利水，柏子仁、当归补血和血、养心安神、润肠通便，茯苓具有健脾宁心、利水渗湿之效，知母有生津润燥、清热泻火之功，麦冬、生地黄能润肺清心、养阴生津，共为臣药；川芎具有活血行气之效，合欢皮能用于安神解郁，五味子可敛汗、生津、滋肾及敛肺，共为佐药；甘草为使药，可清热解毒、补脾益气及调和诸药；全方共奏滋阴降火、养血安神之效，有效切合了老年阴虚火旺型失眠的病机要点。同时该组方遵循中医辨证论治的原则，并采用随症加减方式，能充分体现出中医个体化用药的优点。现代药理研究已证实[11-14]：酸枣仁、珍珠母均具有镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁及抗焦虑等多种药理作用，白术、茯苓有延缓衰老、抗氧化、利尿、抗应激、镇静、增强机体免疫功能及调整胃肠运动功能等作用；柏子仁则利于镇定安眠、改善记忆，知母、当归、合欢皮可用于降血脂、保护血管内皮、抗衰老、防治老年痴呆、抗抑郁及增强免疫等，麦冬有降血糖、抵抗心率失常及耐缺氧等作用，生地黄、五味子则可延缓衰老、改善血流动力学及镇静安神等，川芎具有抑制血小板释放5-HT、改善学习记忆、保护中枢神经细胞、镇静镇痛及增强机体免疫功能等药理作用，甘草具有解毒、抗变态反应、抗炎等作用。

本研究显示，予以安宁汤治疗的观察组经2个月治疗后总有效率高达89.4%明显高于采取常规西医治疗的对照组；提示老年失眠患者采用安宁汤治疗有助于缓解临床症状、改善睡眠时间、提高睡眠质量，治疗效果显著提升。研究表明[7]，SAS和SDS能有效、客观地反映出患者治疗过程中焦虑和抑郁程度的改变，因其信度和效度较高，目前已在国际上广泛应用。PSQI是一种综合评估患者睡眠质量的量表，当前其效度、信度及敏感度已获得临床广泛认可[8]。本研究中，观察组治疗2个月后SAS、SDS及PSQI总评分，均显著低于对照组同期；说明安宁汤用于治疗老年失眠更有利于调节患者焦虑情绪，改善抑郁，提升总体睡眠质量。有研究证实[15]，PSG通过分析受试者各睡眠相关指标可全面、客观地反映其睡眠质量情况，并能可靠、便捷的分析出其睡眠结构和评估失眠。本研究结果显示，与对照组同期对比，观察组治疗后PSG指标改善效果均更为显著；表明安宁汤更能有效缩短SL、减少AT、增加TST，达到改善失眠症状的效果。研究发现[16]，睡眠是由睡眠-觉醒中枢主动调节形成的一种复杂生理行为；一般而言，正常睡眠过程可分为快速眼动(Rapid eye movement，REM)和非快速眼动(Non-rapid eye movement，NREM)两种阶段。中枢神经递质间接或直接的参与调节了整个睡眠过程；其中5-HT主要与NREM有关，能缩短SL、加深睡眠、减少AT，已有动物实验表明[17]，破坏小鼠中枢5-HT，会中断脑内5-HT的合成，实验小鼠表现出失眠状态；DA属兴奋性神经递质，现代研究认为[18]，行为觉醒的维持与DA关系密切。本研究显示，与对照组同期相比，观察组治疗后血浆5-HT水平上升程度与DA水平下降幅度均更为显著；可见，老年失眠患者给予安宁汤治疗在调节中枢神经递质水平上优势更为突出；这可能是其改善老年患者睡眠质量的重要机制。此外，本研究观察组治疗过程中不良反应率仅为4.3%明显低于对照组17.0%，且均未见严重不良反应事件；同时在停药观察期间，观察组反跳性失眠发生率为0与对照组10.6%相比，明显更低；由此可见，该中药汤剂副作用较少，且能平稳停药，是一种安全可行的抗失眠中药制剂。

综上所述，老年失眠患者应用安宁汤治疗更能有效缓解临床症状，消除不良情绪，调节中枢神经递质水平，提高睡眠质量，疗效显著，且安全可靠；为临床防治老年失眠提供了新方向。但针对其具体作用机制及有效性、安全性，仍有待临床更多随机、多中心、长期研究证实。