乙型肝炎相关性肝细胞癌患者预后的多因素分析*

安宝燕，王云，项晓刚，陈利文，闫蕾，曹竹君，丁叶舟，汤伟亮，林兰意，谢青，王 晖

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上发生率和死亡率都很高的癌症之一，好发于男性[1]。经调查发现，我国因HCC死亡的患者人数超过世界因HCC死亡人数的50%[2-4]。导致HCC的常见危险因素有慢性肝病，特别是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）[5]。由于我国是 HBV 感染的高发国家，中国约80%HCC患者有CHB发病基础[6，7]，也就是乙型肝炎相关性 HCC（CHB-related HCC）。有研究表明，CHB患者外周血HBV持续复制和高病毒载量与肝硬化的发生发展密切相关，部分乙型肝炎肝硬化患者会发展为HCC，高水平的HBV DNA载量是HCC发生发展的关键因素[8，9]。虽然有研究表明，核苷类药物（nucleoside analogues，NAs）抗病毒治疗能够显著降低CHB患者发展为乙型肝炎相关性HCC的风险[10-12]，但NAs治疗是否能够减低乙型肝炎相关性HCC患者的病情，从而延长生存时间还亟待研究。本研究探讨了血清HBV DNA载量和NAs抗病毒治疗等多种因素对乙型肝炎相关性HCC患者生存时间的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2008年1月～2015年11月在上海瑞金医院确诊和治疗的HCC患者。入组标准为：有HBV感染的证据，在确诊HCC时有完整的临床和实验室资料。排除标准为：①合并HCV感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、遗传代谢性肝病或者血吸虫病性肝病；②转移性肝脏肿瘤；③患者临床资料不完整。按照巴塞罗那临床肝病评分（Barcelona clinic liver score，BCLC）对肝癌进行分期。

1.2 临床检测与检查 使用Beckman COULTER ACT 5 diff AL System全自动生化分析仪检测血生化指标。血清ALT正常值上限（upper limit of normal，ULN） 为 64 IU/L，AST 正常值上限为 40 IU/L。使用美国 Abbott试剂盒和 ARCHITECT i2000SR化学发光微粒免疫测定法检测血清HBV标志物和AFP；使用深圳匹基公司的试剂盒和ABI 7500实时PCR定量检测仪检测血清HBV DNA，检测下限为500 IU/mL或采用Roche COBAS Taqman试剂盒检测，检测下限为20 IU/mL。使用GE公司的Discovery MR 750 3.0T磁共振成像仪行腹部扫描。

2 结果

2.1 乙型肝炎相关性HCC患者人口学和实验室指标的特征 纳入469例HCC患者，男性418例（89.1%），平均年龄52.8±10.3岁，女性51例（11.9%），平均年龄54岁±9.8岁。根据血清 HBV DNA载量高低将469例患者分为低病毒载量组（HBV DNA ＜1×104copies/ml）243 例（51.8%），高病毒载量组（HBV DNA≥1×104copies/ml）226例（48.2%）。两组之间年龄和性别无显著性差异；低病毒载量组血清ALT和AST水平显著低于高病毒载量组（P＜0.05，表 1）。

表1 两组临床资料（%，±s）比较

表1 两组临床资料（%，±s）比较

与低病毒载量组比，①P＜0.01

例数 年龄（岁） 男性 女性 乙型肝炎家族史 ALT（IU/L） AST（IU/L）低病毒载量 243 54±10 213（87.7） 30（12.3） 54（22.2） 80±105 55±72高病毒载量 226 52±10 205（90.7） 21（9.2） 79（34.9）① 114±130① 80±107①

2.2 两组抗病毒治疗、血清HBeAg阳性率和生存时间比较 低病毒载量组患者生存时间显著长于高病毒载量组（P＜0.05，表2）；抗病毒治疗患者生存时间显著长于未抗病毒治疗患者（P＜0.05，图1）。

表2 两组抗病毒治疗和HBeAg阳性率（%）及生存时间（±s）比较

表2 两组抗病毒治疗和HBeAg阳性率（%）及生存时间（±s）比较

与低病毒载量组比，①P＜0.01

例数 核苷类治疗 HBeAg阳性 生存时间（d）低病毒载量 243 184（75.7） 53（21.9） 1144±732高病毒载量 226 172（76.1） 104（46.4）① 496±278①

图1 抗病毒与未抗病毒治疗患者生存时间比较

2.3 影响乙型肝炎相关性HCC患者预后的因素分析 经单因素分析，发现影响乙型肝炎相关性HCC患者预后的因素包括BCLC分期为晚期（P＜0.001）、是否行核苷（酸）类似物治疗（P＜0.01）、血清 AFP≥40 μg/L（P＜0.05）、血清 ALT≥64 IU/L（P＜0.01）、血清 AST≥40 IU/L（P＜0.001）、血清总胆红素≥24 μmol/L（P＜0.001）、血清直接胆红素≥6.8 μmol/L（P＜0.001）、血清 HBV DNA≥1×104copies/ml（P＜0.001，表3）；经多因素分析，发现BCLC 分期为晚期（HR 为 1.84，CI 为 1.57～2.15，P＜0.001）、未接受 NAs治疗（P＜0.01）、血清 AST≥40 IU/L（P＜0.05）和 HBV DNA≥1×104copies/ml（P＜0.001）为影响乙型肝炎相关性HCC预后的独立危险因素。

表3 影响乙型肝炎相关性HCC患者预后的单因素分析

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎是导致HCC发生的重要危险因素[5]。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报道，全世界曾感染过HBV的人群约为20亿，其中发展为慢性感染者约为2.4亿[12]，每年约有65万慢性HBV感染者死于其所致的肝硬化、HCC和肝衰竭[13-15]。

有研究证明，CHB患者外周血HBV DNA的持续复制以及高病毒载量与肝硬化的发生发展密切相关，部分乙型肝炎肝硬化患者进一步发展为HCC[16-19]。由于高水平的血清HBV DNA载量是HCC发生发展的关键因素[20-22]，抗病毒治疗就显得非常重要。已经有研究显示保持低病毒载量（HBV DNA＜1×104copies/ml），或者在手术前使病毒载量降低（HBV DNA＜1×104copies/ml）能够延长乙型肝炎相关性HCC患者的生存时间[23-25]。本研究通过对HCC患者确诊时血清HBV DNA水平、血清丙氨酸氨基转移酶、胆红素水平等指标进行研究，将患者分为高HBV DNA载量组和低病毒载量组，对两组患者进行对比后发现低病毒载量组患者平均生存时间为 1144±732天，而高病毒载量组患者平均生存时间为496±278天，低病毒载量组患者的生存时间显著长于高病毒载量组（P＜0.05），进一步说明降低病毒载量对延长患者生存时间的重要性。

另有研究表明长期有效抑制HBV复制与患者生存时间的延长有关[13，20]。在本研究中，我们把两组患者中应用NAs治疗的患者与未应用NAs治疗的患者的生存时间进行了对比，发现不论在高病毒载量组还是低病毒载量组，行 NAs治疗的乙型肝炎相关性HCC患者的生存时间均显著长于未进行NAs治疗的患者。

另外，本研究对影响HCC预后的因素进行了单因素和多因素分析，以发现影响乙型肝炎相关性HCC患者预后的独立危险因素，结果发现血清HBV DNA≥1×104copies/ml、BCLC 分期为晚期、未行NAs治疗和血清AST≥40 IU/L均为预后差的危险因素。

影像学检查为早期发现HCC的有效方法[26-28]。因此，在临床上，对于存在HBV感染的高危人群，应定期行影像学检查，以早期发现可疑病灶，并进行长期的随访，结合血清AFP水平的高低及其动态变化，筛选出重点监测人群。选择强效抗病毒的核苷（酸）类药物长期口服，控制病毒复制在非常低的水平，或许可以减少肝脏肿瘤的发生。

综上所述，本研究进一步证实在确诊HCC时，低病毒载量的乙型肝炎相关性HCC患者生存时间比高病毒载量者显著延长。影响HCC患者预后的独立危险因素包括血清HBV DNA水平、BCLC分期、应用NAs和血清AST水平。长期持续抗病毒治疗有利于延长患者的生存时间。